Gut：香港中文大学于君团队合作发现在结直肠癌中提高抗PD-1疗效的新策略

肠道拜瑞氏菌（Roseburia inteinalis）是一种通过产生代谢物来抑制肠道炎症的益生菌。

2023年7月25日，香港中文大学于君和南洋理工大学Sunny H Wong共同通讯在Gut （IF=25）在线发表了题为“Roseburia intestinalis generated butyrate boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer by activating cytotoxic CD8⁺ T cells”的研究论文，该研究旨在检测肠道拜瑞氏菌在结直肠肿瘤发生和免疫治疗中的作用。该研究在多种小鼠模型中研究了肠道拜瑞氏菌对结直肠癌的保护作用。

该研究发现肠道拜瑞氏菌产生的丁酸盐可以通过Toll样受体5 (TLR5)依赖的核因子κB (NF-κB)信号传导直接提高细胞毒性CD8⁺ T细胞的功能。该研究结果显示肠道拜瑞氏菌还通过调节抗肿瘤CD8⁺ T细胞反应来抑制MSI-high和MSS原位肿瘤的生长。综上所述，该研究结果表明肠道拜瑞氏菌及其代谢物丁酸盐在提高结直肠癌患者免疫治疗疗效方面具有潜在的临床影响。

结直肠癌(CRC)是第三种主要癌症类型，也是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管不同癌症患者对免疫检查点阻断的反应率很高，但免疫治疗对结直肠癌的疗效有限。临床证据表明，只有微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)高亚型的CRC患者对程序性细胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1, PD-1)抑制剂有应答，仅占总CRC病例的10%-15%。相比之下，大多数结直肠癌肿瘤是微卫星稳定的(MSS)，因此对大多数结直肠癌患者的免疫治疗提出了重大挑战。

鉴于CD8⁺ T细胞在抗肿瘤免疫中发挥重要作用，促进功能性CD8⁺ T细胞浸润到肿瘤微环境可能会提高CRC患者，特别是MSS亚型患者的免疫治疗效果。众所周知，肠道微生物群通过调节宿主抗肿瘤免疫反应与癌症免疫治疗的疗效有关。例如，抗生素或无菌小鼠的微生物群减少会导致小鼠对免疫治疗无反应，而对这些耐药小鼠口服补充细菌或粪便微生物群移植可恢复免疫治疗反应。然而，某些细菌是否以及如何提高结直肠癌患者的免疫治疗效果仍不清楚。

肠道微生物产生的代谢物已被证明影响CRC的发展。丁酸盐作为重要的细菌代谢物之一，其浓度与CRC发病率呈负相关。与此同时，一些产生丁酸盐的细菌，如Roseburia，在CRC患者中被清除。特别是肠道拜瑞氏菌（Roseburia intestinalis），一种革兰氏阳性，专门厌氧，产生丁酸盐的细菌，于2002年首次从人类粪便中分离出来，其代谢物已被证明可以预防肠道炎症。这些数据促使研究人员探索肠道拜瑞氏菌及其代谢物是否有助于抑制结直肠癌的肿瘤发生，并提高对结直肠癌的免疫治疗效果。

口服肠道拜瑞氏菌抑制CT26原位肿瘤生长（图源自Gut ）

该研究对结直肠癌(CRC)患者(n=444)和健康对照(n=575)的粪便中肠道斯拜瑞氏菌的丰度进行了评估。在Apc^Min/+或偶氮氧甲烷(AOM)诱导的结直肠癌小鼠模型，以及CT26(微卫星不稳定性(MSI)低)或MC38 (MSI-高)的小鼠同种异种移植模型中研究了肠道拜瑞氏菌的作用。采用多色流式细胞术和免疫组织化学染色评价免疫景观的变化。代谢物通过代谢组学分析进行分析。

研究发现与健康对照相比，结直肠癌患者粪便中的肠道拜瑞氏菌明显减少。在Apc^Min/+小鼠中，给药肠道拜瑞氏菌显著抑制肿瘤形成，这也在AOM诱导的结直肠癌小鼠中得到证实。研究结果显示肠道拜瑞氏菌可通过改善肠道通透性和增强紧密连接蛋白的表达，恢复了肠道屏障功能。丁酸盐被鉴定为大肠杆菌产生的功能性代谢物。在MSI-low CT26肿瘤小鼠中，肠道拜瑞氏菌或丁酸盐也能显著提高抗程序性细胞死亡蛋白1 (anti-PD-1)的功效。机制上，丁酸盐直接与CD8⁺ T细胞上的Toll样受体5 (TLR5)受体结合，通过激活核因子κB (NF-κB)信号通路诱导其活性。

总之，该研究结果表明肠道拜瑞氏菌通过产生丁酸盐来抑制结直肠肿瘤的发生，并通过诱导功能性CD8⁺ T细胞来提高抗PD-1的疗效。肠道拜瑞氏菌是一种增强抗PD-1对结直肠癌疗效的潜在佐剂。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/07/24/gutjnl-2023-330291