Front Aging Neurosci：帕金森病潜在关键免疫细胞类型和基因

帕金森病(PD)是世界上第二大神经退行性疾病，在临床上被定义为进行性运动障碍，例如震颤、僵硬和运动迟缓，有时还伴有非运动症状，例如认知障碍等。PD的病理特征是多巴胺能神经元的丧失和黑质（SN）中路易小体的存在，但其致病因素复杂，病理学进展缓慢。

越来越多的证据表明先天性和适应性免疫系统都与神经元死亡和PD发病机制有关。然而，外周免疫系统和中枢神经系统之间的关联仍有待阐明。来自华南理工大学的研究团队使用CIBERSORT分析合并黑质(SN)表达数据和血液表达数据，获得了22种免疫细胞组分，探索其分子功能，从而确定PD的潜在关键免疫细胞类型和基因。

研究结果

01. PD血液中的四种免疫细胞组分

与正常组（HC）相比有显着差异

与HC受试者血液样本中的免疫细胞比例相比，PD组的初始CD4T细胞和γδT细胞均显着减少。相比之下，静息NK细胞和中性粒细胞均显着增加（图1A），在PD和HC的血液中，女性初始CD4T细胞分数显着高于男性，表明初始CD4T细胞因性别而异。

血液表达谱上KEGG基因组的GSEA分析也显示NK细胞介导的细胞毒性途径在PD中富集（图1B），这意味着NK细胞可能参与清除血液中的α-syn。为了进一步研究免疫细胞组分与基因表达之间的关系，使用GEO2R筛选了血液中的11个DEG（差异基因）。结果表明前列腺素D2合酶( PTGDS )的mRNA水平与静息NK 细胞的比例呈正相关(图 1C)，基质金属肽酶 9( MMP9 )的mRNA水平与中性粒细胞和巨噬细胞相关（图1D）。

图1PD血液中的四种免疫细胞组分与健康组的显着差异

02. 黑质中Tregs分数在PD和HC组之间存在显着差异

与HC相比，黑质中仅Treg部分在PD中显着不同（图2A）。PD组中，CD8+的T细胞更加分散。作者共鉴定了1,297个DEG基因，包括702 个下调基因和595 个上调基因，如图2B所示，其中24个基因在PD中与HC中有2倍的差异表达。

相关性分析表明，溶质载体家族18 成员A2（SLC18A2）与活化的树突状细胞（DC）呈负相关，stathmin2 ( STMN2 )以及突触小泡糖蛋白2C ( SV2C)分别与γδT细胞呈负相关（图2C-E）。

图2黑质中Tregs在PD和HC之间的显着差异

03. p53诱导的死亡域蛋白1作为PD模块中的中心基因

将数据集划分为28个合并模块（图3A），PD相关的深橙色模块在筛选后涉及8个基因（图3D），其中p53诱导的死亡域蛋白1（PIDD1）是细胞死亡中的一种衔接蛋白，其相关的信号过程被确定为中心基因（图3E）。神经元特异性基因集与绿色模块和青色模块（图3B、C）呈正相关。

神经元相关的绿色模块针对生物过程进行了丰富，主要包括细胞氨基酸代谢过程的调节、内体组织、磷脂酰肌醇单磷酸酶活性、自噬和线粒体的凋亡变化（图3F）。此外，神经元相关青色模块的主要生物学功能涉及突触中囊泡介导的转运、ATPase偶联的阳离子跨膜转运蛋白活性、多巴胺受体信号通路以及神经元再生等（图3G）。

图3p53 诱导的死亡域蛋白 1( PIDD1 )是PD模块中的枢纽基因

讨论

作者对黑质和血液中的免疫细胞组分进行了表征，并通过使用CIBERSORT在两个组别中获取22个淋巴细胞组分来研究它们之间的联系。在这项研究中发现，在PD患者和健康对照组之间，初始CD4 T 细胞、γδT 细胞、自然杀伤 (NK)细胞、血液中的中性粒细胞和调节性T细胞(Treg) 的比例显着不同。PIDD1是PD相关模块的中枢基因。PD和HC组之间神经元特异性基因集的富集评分有显着差异，神经元相关模块中的基因在有关线粒体和突触的生物过程中富集。

这些结果表明，初始CD4 T 细胞、γδT 细胞、静息 NK细胞和中性粒细胞的部分可用作血液中的组合诊断标志物，而SN 中的Tregs 可能是PD 的潜在治疗设计目标。虽然暂时还没有发现外周免疫和CNS 免疫之间存在必然的关系，但该项研究为其提供了必要的证据，以期继续在动物模型以及体外细胞实验中进行验证。