Movement Disordres-表观遗传学变化，和帕金森发病年龄息息相关

帕金森病（PD）是一种临床上异质性的神经退行性运动障碍，以震颤、僵硬和运动迟缓为特征，发病年龄从少年到老年不等。PD在遗传上也是异质的，目前的全基因组关联研究目录包括多达90个与欧洲和亚洲血统的特发性PD风险相关的独立位点。此外，21个基因的致病性突变与PD有关，其中一些基因导致PD的单基因形式。

图1： 论文封面图

然而，突变携带者的PD表现可能受到遗传和/或非遗传因素的影响（例如，导致不完全渗透）。据报道，LRRK2 p.G2019S突变（rs34637584）在无家族史的PD患者中的全球频率为1%，在家族性PD中的频率为4%，在Ashkenazi犹太血统（约20%）以及北非的阿拉伯和柏柏尔人口（约40%）的PD患者中的频率高得多。相反，G2019S突变在亚洲国家和大多数非洲人口中是罕见的。LRRK2与常染色体显性PD有关，具有不完全的老年依赖性渗透。据报道，G2019S携带者的PD风险在59岁时为28%，79岁时为74%，或80岁时为42.5%。

因此，G2019S携带者的PD发病是高度可变的，即使在同一血缘关系中也在50至80岁之间。我们对PD修饰剂的了解是有限的。例如，使用非甾体抗炎药可能与LRRK2携带者的渗透率降低有关；然而，需要进行纵向观察和干预性研究来证实这种联系。疾病的发生也可能受到生活方式选择的影响。例如，在突尼斯阿拉伯-柏柏尔人的LRRK2患者中，使用烟草或红茶与PD发病较晚有关。此外，对阿拉伯-柏柏尔人G2019S携带者的遗传调查表明，DNM3位点可能是一个发病年龄的修饰因素，f尽管这一发现没有在724个G2019S携带者中得到复制，他们是阿什肯纳兹犹太人、非洲和欧洲血统的混合。此外，最近对LRRK2队列的全基因组关联研究报告说，PD的穿透性与多基因风险评分和CORO1C的内含变体有关；然而，没有发现发病年龄的修饰因素。本研究的目的是利用表观遗传学方法寻找LRRK2相关和特发性PD的发病年龄修饰因素。

DNA甲基化（DNAm）主要发生在CpG位点，可以改变影响细胞功能的基因表达。耐人寻味的是，一些CpG的DNAm水平与年龄有关，其累积评价可用于估计表观遗传钟，评估DNAm年龄。一些报告支持表观遗传钟和生物衰老之间的关系，其速度因人而异，并可能预测不同生命阶段衰老的不同方面。这种研究与神经退行性疾病（如PD）特别相关，因为衰老是最强的风险因素。Horvath表观遗传钟很适合研究这些疾病，因为它为大多数组织，包括血液和大脑提供了类似的年龄预测。结合疾病的遗传决定因素（如LRRK2的G2019S），DNAm年龄可能有助于解释为什么一些人比其他人保持健康的时间更长。例如，DNAm年龄的加速与肌萎缩性侧索硬化症的发病年龄有关。对于PD，只有一个病例对照研究表明其与PD风险有适度的关联。然而，没有报告评估PD发病年龄与DNAm-年龄加速之间的关系，只有一项对SNCA中p.A53E致病突变的单一家族的研究表明，较早的发病伴随着较大的DNAm-年龄加速。值得注意的是，DNAm年龄的加速是神经变性的原因还是结果，以及它如何随着疾病的发展而变化，目前尚不清楚。因此，需要有纵向和前驱队列来评估DNAm年龄随时间的变化。

在此，我们对两个独立的特发性PD队列（n = 96和n = 182）以及220个G2019S携带者在多达四个时间点的DNAm年龄进行了评估，其中包括129个非表现型携带者，这代表了研究前驱性PD的一个合适的高风险人群。

图2：论文结果图

方法。我们使用全基因组的Infinium MethylationEPIC阵列来评估发现（n = 96）和复制（n = 182）特发性PD队列和一个独特的纵向LRRK2队列（n = 220）在3年内四个时间点的DNAm年龄，包括基线的91个表现型和129个非表现型的G2019S携带者。考克斯比例危险回归和多变量线性回归被用来评估DNAm-年龄加速和PD发病年龄之间的关系，这在表现型G2019S携带者（36-75岁）和两个特发性PD队列（26-77岁和35-81岁）中变化很大。

大多数G2019S携带者的DNAm-年龄加速在3年内保持稳定。在LRRK2队列（P = 2.25 × 10-15）和发现特发性PD队列（P = 5.39 × 10-9）中，它与发病年龄密切相关，表明DNAm-年龄加速每增加5年，发病时间就会提前6年左右。这种联系在一个独立的特发性PD队列中得到复制（P = 1.91 × 10-10）。在每个队列中，加速衰老组对较早发病的危险性增加（最高达255%）。

本研究首次证明DNAm-年龄加速与PD发病年龄有关，这可以在改变病情的临床试验中考虑。未来的研究应评估DNAm-年龄加速在更长的时间段内的稳定性，特别是对于从非表现型到表现型的个体的表现型转换。

原文出处：
Tang X, Gonzalez‐Latapi P, Marras C, et al. Epigenetic Clock Acceleration Is Linked to Age at Onset of Parkinson’s Disease. _Movement Disorders_. Published online August 3, 2022:mds.29157. doi:[10.1002/mds.29157](https://doi.org/10.1002/mds.29157)