生物谷专访中国医学科学院肿瘤医院林东昕院士
2016-06-02 生物谷 生物谷
编者按：近年来在精准医疗领域的研究和投资热度不减。尤其是针对癌症的早期诊断技术的开发如基因筛查等开始受到广泛的关注，吸引了越来越多的研究者投身其中。对于各类癌症发生的分子机制以及易感基因的研究则是这项技术的关键环节。中国医学科学院肿瘤医院病因及癌变研究室主任林东昕院士是肿瘤病因学领域的资深学者。林院士多年来致力于探索常见肿瘤发生发展及其遗传易感性的分子机制，较系统地研究了致癌物代谢、DNA修复
编者按：近年来在精准医疗领域的研究和投资热度不减。尤其是针对癌症的早期诊断技术的开发如基因筛查等开始受到广泛的关注，吸引了越来越多的研究者投身其中。对于各类癌症发生的分子机制以及易感基因的研究则是这项技术的关键环节。
中国医学科学院肿瘤医院病因及癌变研究室主任林东昕院士是肿瘤病因学领域的资深学者。林院士多年来致力于探索常见肿瘤发生发展及其遗传易感性的分子机制，较系统地研究了致癌物代谢、DNA修复、细胞周期和凋亡控制、肿瘤免疫等系统的基因遗传变异与肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、结-直肠癌等常见肿瘤发生和发展的关系。有多篇论文发表在遗传学领域顶级期刊Nature Genetics。林院士将应邀出席“2016（第二届）精准医疗研讨会”，并做题为"胰腺癌易感基因BACH1的功能研究"的演讲。
此次生物谷有幸采访到了林院士，请他与我们分享对于恶性肿瘤精准医疗研究的看法。
生物谷：林院士，您好！非常感谢您出席 "2016（第二届）精准医疗研讨会"，并接收本次专访。您在揭示我国食管癌、胰腺癌、肺癌等重要肿瘤的遗传易感基因，易感基因与环境的交互作用，以及遗传变异对肿瘤放化疗疗效和预后的影响的等领域取得非常大的成就，请您为大家分享一下您近几年的主要研究内容。
生物谷：林院士，您好！非常感谢您出席 "2016（第二届）精准医疗研讨会"，并接收本次专访。您在揭示我国食管癌、胰腺癌、肺癌等重要肿瘤的遗传易感基因，易感基因与环境的交互作用，以及遗传变异对肿瘤放化疗疗效和预后的影响的等领域取得非常大的成就，请您为大家分享一下您近几年的主要研究内容。
回答：我是做肿瘤病因学研究的，就是探索是什么原因使人发生各种癌症以及为什么有些人发生癌症，而另一些人在同样的生活环境下则不发生癌症。最近几年我们主要从基因组变异入手，针对我国比较常见的食管癌、肺癌以及恶性度最高的胰腺癌等进行研究，力图通过比较癌症患者和正常对照的基因组差异，找到与这些癌症相关的基因（易感基因），并通过分子机制研究，阐明易感基因导致癌症发生的作用原理。我们主导或参与了多种常见肿瘤遗传易感性因素的研究，包括食管癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、肝癌等，这些研究结果都发表在《自然遗传学》期刊。例如，在食管癌的研究中，我们通过一万余例食管癌的多中心筛查和验证，发现了十几个易感位点。特别是发现代谢解毒酒精的乙醇脱氢酶基因（ADH1B）和乙醛脱氢酶基因（ALDH2）变异与饮酒有显着的交互作用，这是个典型的基因－环境交互作用的例子。饮酒是上消化道和上呼吸道癌症的重要危险因素，我们的研究结果提示，基因变异者若经常饮酒发生食管癌的风险将显着增高，而不饮酒或少饮酒可有效预防食管癌。揭示癌症遗传易感性不但对阐明癌症发生发展个体差异的原因有重要理论意义，而且对识别高风险人群和个体进行精准预防和早期筛查有应用价值。此外，个人的遗传背景对药物治疗以及疾病的预后也有显着影响，我们在这方面也进行有效研究。例如我们发现一些DNA修复基因遗传变异与食管癌以及肺癌的放化疗敏感性相关；发现锌离子转运蛋白SLC39A6基因变异与食管癌患者预后相关（发表于《自然遗传学》）。我们实验室目前主要从事两方面的研究工作，一是对全基因组关联研究（GWAS）发现的肿瘤易感基因进行深入的生物学功能分析力图阐明作用机制，二是整合各种组学平台产生的数据包括GWAS数据、全基因组测序数据、转录组测序数据、全基因组DNA甲基化数据等，较全面分析特定肿瘤发生发展过程中基因组的改变，以及这些改变与临床疗效及疾病结局的关系。
生物谷：美国去年提出"精准医疗计划" 推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制定个体医疗方案，主要集中在肿瘤的精准诊断、精准治疗、精准预后预测上。在我国，精准医学也已被纳入"十三五"重大科技专项，与美国相比，我国的精准医学计划有哪些不同和特点？
回答：我没有参与我国精准医学计划专项的规划工作，只是从相关介绍和公布的专项指南上了解情况。我个人以为概念上没有什么区别，可能在内容上有些延伸或者说是外延，就是说我们这个计划不限于基因组学。
生物谷：我们经常听到精准医学，精准医疗的说法，"精准医学"和"精准医疗"一字之差，两者有什么本质上的区别吗？还是说只是一体两表的概念之差？
回答：我个人比较认同用精准医疗，医疗治病存在诊断的准确不准确，用药的对症不对症，精准不精准。而"医学"是科学门类，是研究生老病死及其一系列相关问题的科学，一般不说精准某个科学。所以人家说的"precision medicine"我们翻译成"精准医疗"好像更达意。
生物谷：在您的研究中，提出复杂性疾病是由环境因素、遗传因素等引起的，运用遗传易感标志和环境因素建立高危人群的风险预测模型刻不容缓，您能为大家分享一下您在此方面的成果和未来的的研究计划吗？
回答：就肿瘤这类复杂性疾病来说，病因也非常复杂。但归结起来也就是环境（包括生活方式）因素和个人遗传因素。癌症分布的地域差异、移民流行病学、体外细胞恶性转化以及动物的人类癌症模型等都证明环境中某些因素致癌；然而，处于相似环境中的人群只有小部分人发生癌症，说明个人的自身因素也很重要。目前科学界对癌症病因的总体认识是，癌症是环境因素与遗传因素交互作用引起的。这个认识在概念上是清楚的，为认识癌症是可以预防的以及如何进行预防提供了理论基础。运用遗传易感标志和环境因素建立高危人群的风险预测模型是精准预防的重要步骤，确实刻不容缓，我们也做了一些初步的尝试。但这个事情并不简单，目前仍然具有很大的挑战性，原因是引起特定癌症的两方面因素还没有完全被阐明，还有待更多的研究揭示和正确资料的积累。更重要的是，建立起来的预测模型是否有效可用，需要进行前瞻性的设计验证，这需要更长的时间和大样本人群以及周密的实验设计。好在国家的"十三.五"慢病重大专项设立了此类研究内容，我想经过该领域科学家的共同努力，能获得预期的成果。
生物谷： 您在本次精准医疗会议上做"胰腺癌易感基因BACH1的功能研究"的主题报告，将为我们分享易感基因BACH1的最新研究进展，摘要中提到胰腺癌的早期发现和诊断极其困难，易感基因BACH1是否有望或者已经成为胰腺癌早期诊断的标志物？
回答：我们对胰腺癌非常关注，近几年从病因学和遗传易感性的角度进行了一些研究，2012年我们在《自然遗传学》报告了GWAS结果，发现了5个相关的易感基因，其中关联最强的就是BACH1，我们对这个基因很感兴趣，所以进行了进一步的功能研究，试图阐明它为什么与胰腺癌有关，获得了一些有趣的结果，在会上与大家分享。我们最近还鉴定出一个与胰腺癌易感性相关的基因间长链非编码RNA，并揭示其可增强PTPN11（又名SHP2）与E3泛素连接酶PRPF9之间的互作，通过泛素化作用促进PTPN11降解，减少SRC-ERK致癌信号通路激活、促进依赖STAT1的抗癌信号功能。该lincRNA变异为miR-231提供了结合位点，因此其抑制肿瘤发生的作用减弱（《自然遗传学》5月23日在线发表）。这些工作揭示了与胰腺癌相关的遗传变异，可能对胰腺癌早期筛查有所帮助。
生物谷： 胰腺癌作为恶性程度非常高的消化道恶性肿瘤，具有发现晚、生存率低、预后差的特点，发病率和死亡率近年来明显上升，全基因组筛查和大样本多中心验证相结合的方法，在胰腺癌的精准诊断方面有哪些优势，发挥了哪些作用？
回答：确实正如你所说的，胰腺癌目前预后最不好，早发现不容易。全基因组筛查和大样本多中心验证寻找与胰腺癌相关的基因变异有望提供标志物，协助早期筛查高危个体和病因学预防等，对于精准诊断目前还没有这个作用，尚需各学科共同努力。
林东昕，中国工程院院士
中国医学科学院肿瘤医院病因及癌变研究室主任，癌发生及预防分子机理北京市重点实验室主任。1998年获国家杰出青年科学基金，中国抗癌协会肿瘤病因学专业委员会前任主任委员。
研究领域为恶性肿瘤发生发展的分子机制及其遗传易感性。主要学术贡献是揭示我国食管癌、胰腺癌、肺癌等重要肿瘤的遗传易感基因，易感基因与环境的交互作用，以及遗传变异对肿瘤放化疗疗效和预后的影响。已发表研究论文250余篇，其中15篇发表在遗传学领域顶级期刊Nature Genetics。论文已被引用11700余次，H-指数63。研究成果曾获国家自然科学奖二等奖，国家科技进步奖一等奖、二等奖，以及教育部自然科学奖一等奖等。
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