NEJM evid：妊娠期高血压中的循环血管生成因子水平

先兆子痫是一种妊娠期高血压疾病，影响大约 5% 的妊娠，并且仍然是美国孕产妇和新生儿发病率和死亡率的主要原因之一。美国妊娠期高血压疾病的发病率一直在上升，主要是 由于肥胖和慢性高血压的患病率更高。

在患有妊娠期高血压疾病的女性中，生物标志物可以对发生具有严重特征的先兆子痫 (sPE) 的风险进行分层。

我们进行了一项多中心、盲法、前瞻性研究，首先在推导队列中确定了因妊娠期高血压疾病住院的孕妇的 sFlt-1:PlGF 比值，该值可以区分可能发生 sPE 的妇女和不会发生 sPE 的妇女，并且 然后在验证队列中测试这个截止值。 主要结果是入组后 2 周内发生 sPE。

在美国的 18 个中心，我们前瞻性地测量了妊娠 23 至 35 周住院的孕妇血清可溶性 fms 样酪氨酸激酶 1 (sFlt-1) 与胎盘生长因子 (PlGF) 的比率。 主要结果是预测 sPE，次要结果包括预测 2 周内的不良结果。 sFlt-1:PlGF 比率的预后性能通过使用推导/验证设计进行评估。

2019 年至 2021 年期间，我们在美国 18 家医院之一招募了 1014 名患有单胎妊娠和妊娠期高血压疾病的女性。 整个研究人群的基线特征见表 S3（第 7 页）。 入组时的平均胎龄为 30 周（范围为 23 至 35 周）。 在研究人群中观察到以下人口统计学特征：平均年龄为 31 岁（范围为 18 至 50 岁），31% 的人报告为黑人种族，47% 的人之前患有慢性高血压。 研究人群广泛代表了美国患有高血压的孕妇人群。 最高的入组血压为 162±21 mm Hg 收缩压和 96±13 mm Hg 舒张压，中位尿蛋白与肌酸比率为 0.31（四分位间距，0.16 至 1.04）。

299 人被纳入源队列，715 人被纳入验证队列。 在源队列中，发生 sPE 的女性中 sFlt-1:PlGF 比率中位数为 200（四分位距，53 至 458），而未发生 sPE 的女性为 6（四分位距，3 至 26）（P<0.001）。 然后在验证队列中测试 ≥ 40 的鉴别率，并产生 65% 的阳性预测值（95% 置信区间 [CI]，59 至 71）和 96% 的阴性预测值（95% CI，93 至 98） 主要结果。 该比率比标准临床指标表现更好（接受者操作特征曲线下的面积，0.92 对比护理标准测试的 <0.75）。 与比率<40 的女性相比，比率≥40 的女性发生不良孕产结局的风险更高（16.1% 对 2.8%；相对风险，5.8；95% CI，2.8 至 12.2）。

基于这些数据，我们得出结论，当 sFlt-1 和 PIGF 均以皮克每毫升为单位测量时，sFlt-1:PlGF 比率≥40 可提供 94% 敏感性（95% CI，89 至 96）的预后性能，并且 75% 的特异性（95% CI，70 至 79），并产生 65%（95% CI，59 至 71）的阳性预测值和 96%（95% CI，93 至 98）的阴性预测值。

将分析限制在有慢性高血压病史的女性 (n=313) 中，sFlt-1:PlGF 比率≥40 产生的阳性和阴性预测值为 59%（95% CI，50 至 67）和 94%（95% CI，90 至 97）。 同样，在确定为黑人种族的患者亚组 (n=169) 中，比率≥40 产生的阳性和阴性预测值分别为 66%（95% CI，51 至 67）和 99%（95% CI，94 至100). 与白人或亚裔女性相比，黑人女性的 sFlt-1:PlGF 比率中位数的种族特异性倍数也更高。

图 2　血清 sFlt-1:PlGF 比值和其他用于 sPE 发展的护理标准测试的预测准确性。

接受者操作特征曲线分析用于比较 sFlt-1:PlGF 比率与标准护理评估（如血压、肝功能测试、血小板计数和血清肌酐）的预测性能（图 2）。 该比率的 AUC 为 0.92（95% CI，0.89 至 0.94），而所有其他常规测量的 AUC <0.75。 调整胎龄并未提高其准确性（AUC=0.92；95% CI，0.90 至 0.94）。 为说明缺失数据，我们按照方法中所述进行了多重插补，发现 sFlt-1:PlGF 的 AUC 为 0.92（95% CI，0.89 至 0.94）。 添加收缩压和生化测试都没有提高 AUC 的准确性。

共有 288 例不良胎儿和新生儿结局方面， 与没有不良胎儿和新生儿结局的女性相比，sFlt-1:PlGF 比率高 30 倍（分别为 182 [四分位距，36 至 548] 和 6 [四分位距，3 至 24]）（图 1）。 3A). 与比率 <40 的组相比，sFlt-1:PlGF 比率≥40 的组的胎儿和新生儿复合不良结局更为普遍（79.8% 对 26.0%；风险比，3.1；95% CI，2.5 至 3.8） ). 值得注意的是，有 9 例胎儿死亡，其中 8 例发生在比率≥40 的组中（风险比，8.7；95% CI，1.1 至 68.8）。 在比率≥40 的女性中，小于胎龄儿的发生率为 30%，而比率 <40 的女性为 8%（风险比，3.7；95% CI，2.4 至 5.7）。

最后，与sFlt-1:PlGF 比率 <40 的女性相比，sFlt-1:PlGF 比率≥40 的女性更有可能在 2 周内分娩（自然或诱导）（图 3B）。 这种关系略有减弱，但在针对产妇年龄、胎次、就诊时的胎龄、最高收缩压和入组时测量的生化实验室测试进行调整后，风险比的点估计值仍然 >3（分娩的风险比，3.1 ; 95% CI, 2.3 to 4.2) 并在对缺失数据进行多重插补分析后（表 S6B，第 10 页）。 我们还检查了入学率和分娩间隔与指标变量之间的关系，而不是假设线性关系。 这些分析支持比率和分娩间隔之间的反剂量反应关系，以四分位数或连续变量表示（图 3C）。

这些结果表明，在妊娠 23 至 35 周之间患有妊娠高血压疾病的女性中，血清 sFlt-1:PlGF 为40，预示着未来两周内进展为 sPE 的风险。 （由 Cedars-Sinai 医疗中心和 Thermo Fisher Scientific 资助；ClinicalTrials.gov NCT03815110。）

原始出处：

Circulating Angiogenic Factor Levels in Hypertensive Disorders of Pregnancy. NEJM Evid 2022; 1 (12) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200161