治世能臣还是乱世枭雄：浅谈巨噬细胞的双面人生

巨噬细胞，人类免疫系统的精灵。既能“上天”吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌等外来侵略者；又能“入地”吞噬和消灭肿瘤细胞、自身衰老和死亡的细胞，并能发挥机体的免疫防御、免疫自稳、免疫监视功能的抗原递呈细胞。

图：巨噬细胞

说起巨噬细胞你的第一印象可能是：白细胞，吞噬，M1/M2。其实，巨噬细胞的作用可不仅仅是充当免疫细胞，巨噬细胞在发育，组织重塑，伤口愈合，血管生成和新陈代谢中的作用巨大。然而，巨噬细胞也可能是造成疾病进展的“罪魁祸首”。这篇综述文章讲述巨噬细胞的双面人生，到底是治世能臣还是乱市枭雄？

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巨噬细胞简介

巨噬细胞基本功能是，通过吞噬帮助组织清理异物和维持机体生态平衡。稳态情况下，单核细胞分化为组织居住型巨噬细胞（RTMs），并常驻扎在各个组织。RTMs 分化是基于组织微环境长时间相互作用的结果，具有独特的适应能力和“可塑性”。RTMs 不仅可在组织中发挥吞噬功能，还可以对组织中各种信号做出反应。

疾病状态下，RTMs 出现供应不足，单核细胞则被招募到炎症组织，并分化为单核来源巨噬细胞。由于分化环境截然不同，其在功能和表型上和组织居住型巨噬细胞（RTMs）并不相同。这些不同环境下，分化来源的巨噬细胞亚群状态之间的差异突出了发育起源的在机体稳态平衡和疾病进程中的重要性。

本篇综述概述了RTMs在不同组织中的独特核心功能，以及与单核来源巨噬细胞对疾病进展的贡献有何不同。

图1：巨噬细胞的基本职责

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治世能臣：维持机体稳态平衡

几乎所有的组织都存在自我维持的RTMs。在不同的器官中，这些“治世能臣”核心职责是帮助维持体内器官的稳态。

1、机体内的清道夫

巨噬细胞作为组织的巡视员，可以感知并清除损伤或者死亡的基质或者上皮细胞。破骨细胞释放酸性磷酸酶和溶酶体蛋白酶，帮助清除退化的骨基质。不同组织的RTMs，帮助清理细胞发育和清除过程的细胞核和碎片。有意思的是，巨噬细胞还会主动控制免疫应答的程度。例如，腹腔中的RTMs可以利用丝状伪足包围或“掩盖”细胞碎片，避免引发不必要的损害性的炎症应答。

2、神经网络的守护神

巨噬细胞，与中枢以及外周神经系统互为盟友。小胶质细胞除了吞噬死亡的神经细胞外，在管理神经元中具有更广泛的功能。例如，在神经血管中，小胶质细胞调节血流和向神经细胞提供营养。大脑发育的早期阶段，大脑RTMs与突触可塑性、学习和记忆有关。而在外周，神经元细胞和RTMs互为盟友，互利共生。

3、维持血管完整性

血管周围和心脏的RTMs，维持心脏功能和外周组织的血管张力。心脏RTMs，不仅刺激血管生成和心肌细胞的增殖，还通过胞吞受体消除来自心脏的垃圾线粒体，从而维持心脏的导电性和代谢健康。外周血管周围巨噬细胞（PVM），可以调节血管通透性，吞噬血液中的大分子，为血管组织供应蛋白。

4、建立抵御病原微生物的第一道防线

巨噬细胞的核心功能是构筑抵御病原体的第一道防线。肺泡巨噬细胞，不仅要捕获并控制细菌或病毒感染的细胞，同时也要避免大量促炎性单核细胞和中性粒细胞对组织不必要的破坏。急性炎症反应，也会导致原始驻扎的巨噬细胞死亡或损伤。浸润的单核细胞会分化为RTMs控制感染，并参与“战争”后期的组织修复和维稳。

图2：稳态下不同组织内巨噬细胞群的组成

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单核细胞：组织居住型巨噬细胞的后备军

在维持机体稳态中，巨噬细胞起重要作用。但在一些组织中，巨噬细胞数量不足以维持组织稳态和帮助细胞更新的需求。因此，循环单核细胞会分化为单核来源巨噬细胞作为补充。

环境决定功能

在稳定状态下，组织驻留巨噬细胞（RTMs）可以由胚胎来源的RTMs或单核细胞来源的RTMs组成。然而，这两个群体在表型上通常是不可区分的。严重的慢性疾病中，连续的炎症导致组织屏障激活，且导致RTMs的生存环境的破坏及死亡。损伤和疾病信号，可招募血液单核细胞并分化为单核来源巨噬细胞，并参与塑造局部免疫微环境和对疾病信号的应答。在疾病的后期清理阶段，巨噬细胞是简单地死亡，还是在恢复体内平衡组织信号后成为真正的RTM表型，目前还不完全清楚。

图3：稳态下的RTMs和疾病相关单核来源巨噬细胞的动态发育

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乱世枭雄：单核来源巨噬细胞促进疾病进展

组织浸润的单核巨噬细胞分化为单核来源的巨噬细胞，但其分化环境是在疾病状态下，和原始“土著”巨噬细胞成长环境大相径庭。因此，它们往往成为了推动疾病进展的“罪魁祸首”。

1、呼吸疾病

在感染COVID-19的病人肺部，血液中存在单核来源巨噬细胞。在抗原提呈和组织损伤修复，这些单核来源巨噬细胞，不能重现肺泡居住型巨噬细胞的功能，其大量浸润反而会导致病人更严重的症状。临床治疗中，通过挽救肺泡中原始的居住型巨噬细胞，可以平衡功能紊乱的单核来源巨噬细胞的毒性，从而起到治疗效果。

2、肠道疾病

固有免疫功能失调的个体，会更容易患炎症性肠病（IBD）等肠道疾病。肠道居住型巨噬细胞的功能失调和不成熟促炎性单核细胞的浸润，促进了IBD疾病发展。了解这些单核来源巨噬细胞驱动IBD发病的机制，使其转变为消除和抑制炎症的状态有助于缓解IBD。但是完全耗尽它们可能也会损害肠道巨噬细胞的适当补充。因此需要发挥其潜在的有益特性同时抑制有害作用。

3、肝脏疾病

肝脏中Kupffer细胞的生存，依赖于肝脏细胞提供的微环境。ROS和脂毒性物质的积累，可诱导肝细胞损伤，破坏了Kupffer细胞赖以生存的生态环境。组织浸润的单核细胞会补充肝脏中的Kupffer细胞。然而，不能完全再现真正的原始肝脏居住型巨噬细胞Kupffer细胞表型，这导致对非酒精性脂肪性肝炎的脂毒性免疫应答不足。

4、神经退行性疾病

中枢神经系统浸润的炎性单核细胞，与多种神经-炎症疾病相关。单细胞技术发现：单核细胞致病亚群或者小胶质细胞推动了神经相关疾病的进展。因此，识别它们的特异性分子程序，将帮助我们更精确地了解其表型的本质机制，以提供解决致病性炎症根源的策略。

5、心血管疾病

在动脉粥样硬化疾病中，炎性单核细胞在早期斑块中持续积累，破坏了晚期斑块的内皮层。减少单核细胞上的趋化因子受体（如CCR2和CX3CR1），减轻了斑块负担。这些证据有力地证明：炎症性单核来源巨噬细胞，在促进血管疾病进展中的核心作用。

6、癌症

不同巨噬细胞亚群，在肿瘤进展和调节抗肿瘤免疫中发挥不同的作用。RTMs 在肺和胰腺腺癌起始中起作用。而在非小细胞肺癌（NSCLC）中，肺泡巨噬细胞促进肿瘤细胞上皮-间质转化，激活Treg细胞和成纤维细胞，促进肿瘤的进展和侵袭。研究发现：单核来源巨噬细胞与阿尔兹海默症中致病的巨噬细胞，分子程序类似。单细胞技术，可以更好的解析组织居住型巨噬细胞和单核来源巨噬细胞，在不同肿瘤中保守的分子程序，并可作为治疗靶点。

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结束语

巨噬细胞对于体内几乎每个器官的发育和功能至关重要，它们存在于胚胎发育的早期。疾病条件下，局部组织会募集循环单核细胞，分化为单核来源巨噬细胞去替补死亡的RTMs，以清除病原体和去除受损细胞。与原始组织定居型巨噬细胞从胚胎发育阶分化的“和平”环境不同，单核来源巨噬细胞的分化成熟是在功能失调或受损的组织微环境进行的，这些“乱世枭雄”可能阻碍组织愈合和促进组织损伤和纤维化，这两种分化环境下的巨噬细胞具有不同的分子表达程序。

理解巨噬细胞的发育环境与分子表达程序的动态关系，并靶向疾病或者组织特异性的分子表达程序，为治疗提供了新的策略。