【诊断】中国法布雷病患者的首发症状及诊疗路径

法布雷病（也称法布里病， Fabry disease），是一种罕见的X染色体伴性遗传的溶酶体贮积症。根据遗传学规律，男性患者的儿子通常情况下不会遗传致病性基因，可以排除疾病， 而女儿则100%为致病性基因携带者；女性患者的儿子和女儿均有50%的概率携带致病性基因。发病机制为GLA 基因突变导致其编码的α半乳糖苷酶A（α‑galactosidase A，α‑Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramides，GL‑3）及其衍生物脱乙酰基GL‑3（globotriaosylsphingosine，Lyso‑GL‑3）在多种脏器及组织细胞内大量贮积引起病变，其中肾脏、心脏、神经系统是主要受累脏器。如果疾病早期缺乏有效干预，病情进展将导致受累脏器功能衰竭，甚至危及生命⁷。法布雷病常见临床表现的最早发病时间如下图（图1）所示。

图1法布雷病常见临床表现的最早发病时间

由于法布雷病临床表现的异质性、多样性和复杂性，以及疾病筛查体系的不完善，疾病早期患者很容易被误诊甚至误治。对于大多数患者来说，从出现临床表现到最终诊断通常需要很长时间，甚至成年患者在出现心脏、大脑和肾脏等部位症状时也可能被误诊。因此，有必要提高广大心内科、肾内科、神经科、皮肤科和儿科医务工作者对法布雷病的认识。

解放军总医院全军肾脏病研究所副所长，肾脏病国家重点学科主任医师谢院生教授团队对国内已确诊的311例法布雷患者（2012.06 - 2022.05期间确诊）进行问卷调研，并对调查数据进行统计分析⁸。研究结果显示，在发病年龄、首次就诊年龄和诊断年龄方面，男性早于女性，经典型早于迟发型；从临床表现到最终诊断的平均时间为14.48 ± 11.85年。首发症状中排在前五位的是肢端感觉障碍(肢体疼痛)、少汗/无汗、肾脏受累、心血管受累和血管角质瘤（图2）。男性以肢端感觉异常为首发症状的发生率显著高于女性；女性以心血管受累为首发症状的发生率显著高于男性。经典型患者的首发症状以肢端感觉异常为主，而迟发型患者的首发表现以肾脏和心血管受累为主。经典型患者的首诊科室均以儿科、神经内科为主；迟发型患者的首诊科室以肾内科、心内科为主。最终确诊科室排名前五位的是肾内科、神经内科、儿科、医学遗传学科和心内科。

图2中国法布雷病患者首发症状及性别差异

法布雷病的诊断需结合临床表现、酶活性测定、基因检测、生物标志物等多项指标。但在临床工作中，仍存在许多挑战，如α‑Gal A活性检查中，女性患者因受 X 染色体随机失活的影响，其活性浓度不一，生物标志物 GL‑3/Lyso‑GL‑3 浓度对女性诊断意义亦有限；除酶活性外，基因检测、活检组织病理学检查并非医疗机构的常规检查项目，并对检测硬件条件要求较高。对无法布雷病家族史，临床表现非典型者，诊断十分困难，容易漏诊、误诊，首诊医生对法布雷病认知不足，常导致患者确诊前在多个科室之间辗转，延误诊断。基于上述法布雷病本身的多器官累及特点及目前诊治现状，多学科联合全程管理模式至关重要。下图为法布雷病多学科联合全程管理路径参考图⁷（图3）。

图3法布雷病多学科联合全程管理路径

法布雷病的早诊早治和家系筛查对患者生存和家系命运意义重大，需要不同科室在从筛查、治疗、监控等多个环节的通力合作。相信在干血纸片法（DBS）检测可及度不断提高，酶替疗法（ERT）进入国家医保的今天，医生将更有手段帮助患者“打破遗传魔咒“。

参考资料：

1.Germain DP, et al. Clin Genet. 2019 Aug;96(2):107-117.

2. Ramaswami U, et al; FOS European Investigators. Acta Paediatr. 2006 Jan;95(1):86-92.

3. Sims K, et al. Stroke. 2009 Mar;40(3):788-94.

4. Schiffmann R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009 Jul;24(7):2102-11.

5. Linhart A, et al. Am Heart J. 2000 Jun;139(6):1101-8.

6. Patel V, et al. Heart. 2015 Jun;101(12):961-6.

7. 法布雷病全国专家协作组, 中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会. 中华内科杂志. 2023, 62(8): 949-955.

8. Guo W. BMC Nephrol. 2023 Apr 5;24(1):90.

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