Nature：重磅：华人学者联手阐明黑色素瘤复发机制
2017-09-28 佚名 药明康德
黑色素瘤是一种致命的皮肤癌，威胁了大量患者的生命。2014年，针对BRAF与MEK的组合疗法进入市场，给了患者新的希望——即便是黑色素瘤出现转移的晚期癌症患者，也能从这些疗法中受益。然而好景不长。医生们发现，尽管能控制病情，尽管能延长患者的生命，黑色素瘤却总能在治疗的几个月后卷土重来，这也让研究人员们百思不得其解。
黑色素瘤是一种致命的皮肤癌，威胁了大量患者的生命。2014年，针对BRAF与MEK的组合疗法进入市场，给了患者新的希望——即便是黑色素瘤出现转移的晚期癌症患者，也能从这些疗法中受益。然而好景不长。医生们发现，尽管能控制病情，尽管能延长患者的生命，黑色素瘤却总能在治疗的几个月后卷土重来，这也让研究人员们百思不得其解。
今日，顶尖学术期刊《自然》上刊登了一项来自华人学者联手带来的研究。宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的郭巍教授、徐小威教授与Wistar研究所的Meenhard Herlyn教授一道，阐明了黑色素瘤复发的分子机理。这对这种恶性癌症的治疗有着极为重要的指导意义。
先来说黑色素瘤。据估计，大约有一半的黑色素瘤是由BRAF基因突变所引起的。这个基因编码了MAPK/ERK信号通路里的一个酶。当它发生突变时，会导致这条通路过度活跃，诱发细胞生长，导致癌症。因此，许多针对黑色素瘤的新药，背后的机理正是抑制BRAF。诚然，这些疗法取得了一些成功，但仍然有一些患者对这种治疗完全没有反应，而许多病情一度得到缓解的患者，最终也难免会产生耐药，让疗法失去作用。
既然独木难支，那就双管齐下。为了增强BRAF抑制剂的效果，最近新药研发人员又开发出了一类新药，它们能抑制BRAF/MEK通路下游的酶。目前，BRAF抑制剂与MEK抑制剂的组合对于晚期黑色素瘤患者来说是最有力的治疗方案之一，但研究人员们沮丧地发现，如同BRAF抑制剂一样，组合疗法的效果同样转瞬即逝。
我们当然可以继续开发第三、第四种针对同一通路的抑制剂，并期待奇迹发生，但这并不是一个理性的做法。一方面来说，越多的药物，可能带来越多的副作用；另一方面，谁能保证研发人员花了10年辛苦开发出来的新药，不会在区区几个月后诱生出耐药的癌细胞呢？
为此，科学家们转化了思路，寻找黑色素瘤耐药复发的根本原因。几年前，郭巍教授团队发现，耐药的黑色素瘤细胞比普通黑色素瘤细胞长得更为凶猛，这让他产生了深深的好奇。为了了解这些癌细胞究竟发生了什么，他与徐小威教授、Herlyn教授开展合作，寻找背后的生物学原因。
首先，他们从黑色素瘤患者中提取了两批癌细胞，第一批是在治疗前提取的，第二批是在经过了BRAF抑制剂疗法，或是BRAF/MEK抑制剂组合疗法后提取的。通过比较这两批细胞的不同，研究人员们意外发现，黑色素瘤在接受单药治疗和接受组合治疗后，产生耐药的机制竟截然不同！
▲这项研究发现了黑色素瘤耐药的新机理（图片来源：《自然》）
在仅接受了BRAF抑制剂治疗的黑色素瘤中，研究人员们发现癌细胞内的ERK蛋白被重新激活。这是一个BRAF的下游蛋白，可以规避BRAF的抑制，从机理上说合情合理。先前，其他课题组的研究也证实了这一点。
但是，在接受了组合疗法治疗的黑色素瘤里，意想不到的情况发生了！研究人员们发现，ERK蛋白并没有在这些癌细胞内被激活。相反，另一条控制细胞生长的通路——PAK通路得到了激活。
“我们不仅发现PAK酶被激活，它的许多下游靶点也得到了激活。” 郭巍教授说。
▲在组合疗法下，黑色素瘤中的PAK通路得到了额外的激活（图片来源：《自然》）
这条通路是否是黑色素瘤产生耐药的关键呢？为了回答这个问题，研究人员们又进行了进一步的实验。首先，他们在BRAF/MEK组合疗法之外，进一步使用了PAK抑制剂。结果表明，这些癌细胞的生长能力果然得到了抑制。相反，当他们激活转移性黑色素瘤细胞中的PAK蛋白后，这些癌细胞对MAPK通路的抑制剂更为耐受。这些结果清楚地表明，PAK通路的额外激活是BRAF/MEK疗法耐药的重要原因。
“这些癌细胞很聪明。当一条信号通路被抑制时，第二条信号通路就会激活，带来更具侵略性的疾病，” 郭巍教授说：“只有当ERK通路被抑制时，PAK通路才会苏醒。这时使用PAK抑制剂，就能看到疗效。”
“黑色素瘤细胞能重新编排信号通路。我们的发现提供了一种针对黑色素瘤的迂回策略，”Herlyn教授评论道：“癌症很聪明，我们要比癌症更聪明。”
“我们的发现有望带来针对PAK的新药开发。” 徐小威教授补充道。
正如徐小威教授所说的那样，这个发现能让人们重新审视PAK通路的重要性。有趣的是，癌症研究人员过去曾尝试开发过PAK抑制剂，但抗癌效果极为一般。现在我们知道，想要让PAK抑制剂起效，我们还得抑制BRAF/MEK通路。幸运的是，我们已经有了这些药物。
原始出处：
Lu H1, Liu S, Zhang G, Bin Wu, et al.PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas.Nature. 2017 Sep 27. doi: 10.1038/nature24040. [Epub ahead of print]
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