Science Translational Medicine：靶向LINE-1 RNA可改善早衰综合征的衰老表型

早衰综合征（Progeroid syndromes），包括Hutchinson-Gilford早衰综合征和Werner综合征，会导致儿童和青少年加速衰老。患者不仅会出现令人惊讶的衰老外貌，还会出现与老年相关的症状和疾病，例如心脏病、白内障、2型糖尿病、骨质疏松症和癌症等。目前尚无针对早衰综合征的有效治疗方法。

近期，美国索尔克研究所、Altos Labs、沙特阿卜杜拉国王科技大学的研究人员 Science 子刊 Science Translational Medicine 发表了题为"LINE-1 RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes "的研究论文。该研究表明，人类基因组中广泛存在的反转录转座子LINE-1转录的RNA（LINE-1 RNA）会在早衰症患者细胞中积累，抑制组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶 SUV39H1 的活性，从而导致异染色质丢失和衰老表型。

使用反义寡核苷酸（ASO）去除LINE-1 RNA可恢复异染色质表观遗传标记，并降低人类细胞和Hutchinson-Gilford早衰综合征小鼠模型中衰老相关基因的表达，并延长早衰综合征小鼠模型寿命。

该研究突出了LINE-1 RNA在早衰综合征异染色质稳态中的作用，并确定了一种早衰和相关综合征的潜在疗法，还有望用于开发延长人类健康寿命的新方法。

该论文的共同通讯作者、Altos Labs圣地亚哥科学研究所所长 Juan Carlos Izpisua Belmont 教授表示，这项发现为早衰综合征及其治疗方法提供了新的见解，同时也强调了 LINE-1 RNA 在正常衰老中的重要性。

正常衰老和早衰综合征的分子特征之一是DNA的整体结构发生了改变。当DNA以不同的方式包装到细胞核中时，它会改变细胞可以使用的基因，因此可以彻底改变细胞的行为和功能。

LINE-1（Long interspersed nuclear elements）是反转录转座子的一种，是人类基因组中丰度最高的反转录转座子，占据人类基因组序列的17%左右，也是人类基因组中唯一一类可以自发转座的转座子。

人类基因组中包含了数十万个LINE-1，它们能够在基因组中复制和跳跃，还能够转录为 LINE-1 RNA，它们会随着年龄的增长以及包括癌症和心血管疾病在内的疾病情况而变化，但目前对LINE-1的功能仍然知之甚少。

该论文的共同第一作者、Altos Lab首席科学家 Pradeep Reddy 表示，LINE-1 RNA 在细胞核中会随着年龄增长而增加，但这并没有引起太多关注。

研究团队分析了来自早衰综合征患者的细胞，发现他们细胞中的LINE-1 RNA比健康个体的多了4-7倍。此外，他们还发现，LINE-1 RNA的积累发生在已经与早衰相关的DNA的主要结构变化之前。

左图：Hutchinson-Gilford早衰综合征细胞，具有早衰迹象，该细胞显示较少的组蛋白（绿色），组蛋白有助于维持细胞的DNA完整性和功能。右图：当LINE-1 RNA减少时，细胞显示出较少的衰老迹象，并且存在更多的组蛋白。

接下来，研究团队开发了可以与LINE-1 RNA特异性结合的反义寡核苷酸（ASO），从而防止其积累和影响细胞。这种治疗逆转了细胞中早衰的分子迹象，并且能够延长早衰症基因突变小鼠模型的寿命。无论是体外细胞实验，还是体内动物实验，这种治疗都导致细胞增殖和DNA结构相关的基因表达增加，衰老、炎症和DNA损伤相关的基因表达降低。

该论文的共同通讯作者、Altos Labs圣地亚哥科学研究所所长 Juan Carlos Izpisua Belmont 教授表示，靶向LINE-1 RNA可能是治疗早衰综合征以及与LINE-1相关的其他与年龄相关的疾病的有效方法，包括神经精神系统、眼科、代谢紊乱和癌症等。而且可能有助于开发延长人类健康寿命的新方法。

据悉，研究团队正在计划后续研究，以更好地了解导致LINE-1 RNA积累的原因以及如何使用药物预防其在人类患者中的积累。目前，研究团队已提交关于LINE-1 RNA的工作的专利。

原始出处：

LINE-1 RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes. Science Translational Medicine， 2022.