回顾近5年NCCN指南，看直肠癌个体化治疗

       作者：姚宏伟  刘荫华  北医三院普通外科

       进入21世纪以来，直肠癌诊治领域的进展日新月异。影像学诊断方法的完善、全直肠系膜切除术(total mesorectal excision，TME)手术方式的确立、腹腔镜微创手术的引入、新型化疗和靶向药物的问世以及新辅助治疗理念的发展令临床医生耳目一新。以高级别循证医学研究和专家共识为基础制定的NCCN临床实践指南已成为建立临床科学思维与完成个体化实践的重要参考依据。我们学习最新发布的2012年第1版NCCN直肠癌指南[1]，并回顾近5年来NCCN指南（中国版）更新重点[2-4]，分析探讨直肠癌个体化诊治进步历程，以飨同道。

       一、循证医学是基础，个体化诊疗是方向，多学科协作是趋势

      世界循证医学之父，加拿大流行病学专家David Sackett教授明确定义了循证医学概念：“谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的经济承受能力和意愿，将这三者完美结合而做出的治疗决策”。21世纪以来，直肠癌临床实践已经全面进入循证医学时代。“术前内窥镜活检确立诊断”继之“外科手术+辅助化放疗”的固定临床思维和传统诊治方式已经是历史曾经的辉煌。以循证医学证据为基础、不断更新的临床实践指南，逐渐取代了“经验医学”指导下的传统诊治模式。但是需要特别指出的是，任何指南指导临床实践的前提都是对患者全身以及局部情况的多学科评估。指南推荐的诊治流程不应成为临床实践的羁绊和桎梏，不考虑患者的个体化因素而盲目照搬指南则无异于“东施效颦”。全面评价患者整体状况以及局部肿瘤状态，组织包括结直肠外科、肝脏外科、医学影像科、化疗科、放疗科、病理科、消化内科、普通内科等多学科专家开展独，立表达意见而又协同会商结果的协作评估模式，是直肠癌实施个体化诊治的关键。直肠癌临床实践应该在合理运用“循证医学”证据的基础上开展个体化医疗，个体化的“循因医学”信息又恰恰是基于群体的“循证医学”数据的补充和完善。

        二、若干热点问题

      （一）定位及分期诊断是规范治疗的前提与保证

       1．定位诊断更加明确：2007年NCCN指南首次将直肠癌明确定义为“直肠镜下距肛缘（而非齿状线）12 cm以内的癌性病变”，这相当于传统定义的“中低位直肠癌”，上述定义方法的基础在于距肛缘12 cm以内与12 cm以上的肿瘤无论是手术切除原则、综合治疗策略还是局部复发率均存在明显差异[5]。这也意味距肛门12 cm以上的“高位直肠癌”将划归结肠癌范畴，其术前新辅助放化疗和术后辅助放疗均不被指南推荐。鉴于定位诊断的临床价值如此重要，2009年NCCN指南首次强调使用“硬质直肠镜”替代“直肠镜”作为术前必需的评估方法之一。

       2．分期诊断全面更新：以体检及医学影像为基础的术前临床分期诊断是科学制定直肠癌初始治疗决策的关键，而以组织学检查为基础的术后病理分期诊断则是评价疗效、完善辅助治疗甚至判断预后的依据。无论影像学还是病理学分期，NCCN指南推荐应用AJCC制定的TNM分期系统，并且自2010年开始启用第7版以取代此前第6版。

       第7版直肠癌TNM分期系统较第6版有如下更新：(1)T分期:T4分为T4a（肿瘤穿透肠壁表面的腹膜）和T4b（肿瘤直接侵犯或者粘连于其他脏器或组织），T4期细化的重点在于把侵透直肠系膜的肿瘤明确划归T4b，强调其局部复发率更高、预后更差。(2)N分期：N1分为N1a（1个淋巴结转移）、N1b（2~3个淋巴结转移）和N1c（无区域淋巴结转移，但存在“肿瘤沉积”[6]）；N2分为N2a（4～6个淋巴结转移）和N2b（≥7个淋巴结转移）。N分期精细化体现了淋巴结受累数目对预后的影响以及“肿瘤沉积”的预后价值[7-8]。(3)M分期一：M1分为M1a（单一器官或部位的远处转移）和M1b（多个器官或部位的转移，或腹膜种植转移）。M1分期细化的原因在于远处转移的数量与分布直接决定了诊治策略以及预后情况(4)T与N分期的更新导致Ⅱ、Ⅲ期直肠癌亚组分期的变更，与第6版相比，肿瘤分期降低者表明其预后更好，而肿瘤分期提高则预后更差，需要强化手术治疗以后辅助治疗的重要性。Ⅳ期细分为ⅣA和ⅣB，更多的临床证据是源于近年来对于结直肠癌肝和（或）肺转移可切除性认识的改变、切除率及生存率明显提高等研究结果。

       规范的标本处置以及组织学检查能够提供准确的病理学TNM分期(pTNM)，并成为肿瘤分期的“金标准”和用以评判预后和选择辅助治疗策略。同样，通过基线检查获得准确的临床TNM分期(cTNM)则关系到初始治疗（手术抑或术前化放疗）方案的选择。如何使cTNM最接近或者达到pTNM标准，关键是合理选择影像学评估方法。NCCN指南推荐将直肠内超声、直肠或盆腔MRI以及胸部、腹部、盆腔CT检查作为术前分期手段。荟萃分析结果表明，直肠癌T分期应首选直肠内超声或MRI，前者对早期病变（Tl、T2）效果更好，而MRI对评价T3、T4期肿瘤更准确‘明。同时，MRI还可以准确显示直肠系膜的软组织结构，成为术前评估进展期直肠癌环周切缘的最佳选择。胸部、腹部CT用于判断有否远处转移，盆腔CT用于判断直肠癌是否侵及邻近脏器以及肿瘤的局部严重程度，而对直肠癌局部T分期、N分期作用非常有限。NCCN指南不推荐PET-CT作为直肠癌术前常规检查和复发监测评估的手段。

       （二）外科手术规范细则

       1．经肛门手术适应证明确：2009年NCCN指南对直肠癌经肛门手术的肿瘤分期适应证定为Tl-T2 N0M0，2010年则严格限定为T1N0M0。对于适应证明确且能够在直肠内充分显露的肿瘤，推荐术式亦逐渐微创化，2007-2010年“可以考虑经肛门微创手术”变更为2011年“可以考虑经肛门内镜显微手术(transanal endoscopic microsurgery，TEM)”。我们认为，更精细、更微创的手术技术固然能够带来更佳的治疗效果，但是术前准确筛选适应证患者以及术后病理证实术前临床分期被低估时，正确及时地采取补救措施更应该成为术者需要考虑的核心问题。在适应证选择与微创术式之间，应避免禁忌证病例“被微创”手术。

       2．TME术式成为标准：1992年英国Heald教授针对中低位直肠癌提出的TME理念和技术成为20世纪直肠癌治疗领域的里程碑。手术作为直肠癌最主要的治疗手段，达到RO切除是其根本目的。TME的意义不仅仅在于大幅降低了术后局部复发率，还在于规范了肿瘤RO切除手术范围，并被确定为中低位直肠癌的标准术式。因此，近5年来直肠癌NCCN指南始终推荐经腹会阴联合切除或低位前切除手术应该遵循TME的原则，从而降低环周切缘阳性率。

       关于肿瘤远端切除范围（包括直肠系膜和肠管），2005年NCCN指南推荐手术范围应至肿瘤下缘4—5 cm，以达到充分切除直肠系膜。2006年指南增补了对于距离肛缘不足5 cm的低位直肠癌，切除肿瘤远端肠管1—2 cm是可以接受的，但需术中冰冻病理检查证实切缘阴性。关于淋巴结清扫的范围，指南推荐尽可能切除或活检清扫范围以外的临床可疑转移淋巴结，若无临床可疑转移淋巴结，不建议扩大淋巴结清扫范围。

       3．腹腔镜手术推荐仍为临床研究：基于COST研究[10]，2005年美国结直肠外科医师协会与胃肠道内镜外科医师协会发表联合声明：对于可以治愈的结肠癌，由有经验的外科医生完成的腹腔镜结肠切除术，可以达到与开放手术相同的肿瘤相关生存率。2006年NCCN结肠癌指南发布推荐“腹腔镜手术可以用于可以治愈结肠癌的治疗”。但是由于缺少证据支持，NCCN直肠癌指南对腹腔镜直肠癌手术推荐“仅限于临床试验”，时至今日，由于腹腔镜与开放直肠癌手术远期疗效的对比研究结果尚未出炉，2012年指南对腹腔镜直肠癌手术推荐仍未改变。

       4．转移性直肠癌外科手术的地位日趋凸显：“肿瘤切除+肝转移病灶切除”已成为结直肠癌肝转移(colorectal liver metastasis，CLM)的标准治疗方法。CLM无法切除的患者5年生存率几乎为0，而能够完全切除者则可达26%~51%。随着诊治理念的更新以及肝脏切除技术的进步，以往受限于肝转移癌数目、大小、分布的可切除性标准已经被摒弃，取而代之以新的标准[11-12]：(1)所有的肝脏转移灶均RO切除后，尚能够保留足够的残余肝（约30%正常肝脏或50%硬化肝脏）；(2)没有无法切除的肝外转移灶。基于众多循证医学证据，2007-2011年NCCN指南关于CLM手术不断更新。对CLM采取的治疗策略推荐愈加积极，总结如下：(1)肝脏切除是治疗可切除CLM的1种治疗方法；(2)保留足够肝脏功能的前提下，应根据病变分布范围以及解剖位置，对其进行RO切除；(3)原发肿瘤必须能够根治性切除，没有无法切除的肝外转移灶，不推荐非RO切除的减瘤手术；(4)原发和转移肿瘤均应行根治性切除，可以同期抑或分期手术；(5)若残余肝体积不足，可以考虑术前行门静脉栓塞或者分期肝切除；(6)手术切除可以结合消融技术，前提是所有转移瘤均能够被切除或消融；(7)某些患者可以考虑再次切除；(8)对初始不可切除或者潜在可切除的病灶，行新辅助治疗后应该重新评估其可切除性。

       （三）新辅助治疗方案逐步完善

       进展期直肠癌治疗中仍然面临诸多难题，如增加保肛率、提高RO切除率和远期生存率。新辅助治疗为解决上述问题提供了新的思路。2007年NCCN指南首次推荐在TME手术前给予新辅助治疗，但并未明确指出需要新辅助放疗、新辅助化疗还是新辅助放化疗；以NSABP R-03研究为基础[13]，2008年指南明确提出针对TNMⅡ期(T≥3)、Ⅲ期(N≥1)病例选择同步术前新辅助放化疗，推荐以氟尿嘧啶为基础的化疗与放射治疗同期联用，除非患者发生出血、梗阻等并发症或者存在新辅助治疗的禁忌证，否则均不应首选手术治疗。

       新辅助治疗在使患者获益的同时也增加了毒副反应发生率，如骨髓抑制、放射性损伤等。NCCN专家组推荐新辅助化放疗后应休息5~10周再行手术治疗，以尽可能降低化放疗毒性对手术治疗的影响。

       新辅助治疗适应证的选择及疗效评判应依据医学影像+病理学检查为基础。新辅助治疗后的TNM分期(yTNM)误判会导致辅助治疗的决策错误。因此，我们再次强调“诊断优先，诊断方法规范”应贯穿临床实践始终。

       （四）靶向治疗渐被认可

       靶向药物的问世是21世纪直肠癌诊治领域最具影响力的事件之一。美国临床肿瘤学会年度进展报告指出“只有那些能够显著改变某种癌症现有治疗方式，或者对患者治疗具有重要影响的研究”才能够入选“重大研究进展”。2005-2010年入选结直肠癌相关重大研究进展共6项，其中5项涉及靶向治疗。它们分别是：(1)贝伐单抗可改善结直肠癌患者生存率（2005年）；(2)伊立替康+亚叶酸钙+5-氟．尿嘧啶(FOLFIRI)方案中加入西妥昔单抗可改善结肠癌结局（2007年）；(3)西妥昔单抗选择性用于治疗KRAS野生型结肠癌（2008年）；(4)结肠癌患者术后使用贝伐单抗辅助治疗不能预防复发（2009年）；(5) BRAF突变预示转移性结肠癌患者预后不良（2009年）。

       目前指南推荐用于直肠癌靶向治疗药物分别为：针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的贝伐单抗（2005年）；针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的西妥昔单抗（鼠源性，2006年）和帕尼单抗（人源性，2007年）。目前靶向药物治疗适应证仅推荐用于Ⅳ期病例的解救性治疗及术前新辅助治疗，而不推荐用于手术后辅助治疗；并建议选择细胞毒类化疗药物与靶向药物的联合使用，或抗EGFR靶向药物的单独使用（针对有选择的患者）。不推荐细胞毒类化疗药物、抗EGFR靶向药物和抗VEGF靶向药物三者的联合使用。

       虽然西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗靶点是EGFR，但是EGFR的蛋白表达水平并不能作为抗EGFR靶向治疗患者选择或疗效预测的指标[14]，即便是EGFR表达阴性的患者仍可能从抗EGFR靶向治疗中获益。因此，检测结直肠癌的EGFR表达对预测抗EGFR靶向药物的疗效无实际意义。指南不推荐EGFR的常规检测，也不建议根据EGFR检测结果确定或排除抗EGFR靶向药物治疗。研究表明，西妥昔单抗仅对携带野生型KRAS基因的肿瘤患者有效（2008年）[15-16]。2009年指南新增KRAS基因检测的内容，推荐晚期直肠癌患者检测KRAS基因状态，使用抗EGFR靶向药物的指征被严格限定在KRAS基因状态为野生型的患者。2010年指南建议对KRAS基因野生型患者进一步检测BRAF基因( V600E)突变与否，主要原因是该突变者似乎预后更差。但由于尚无充分的研究资料表明BRAF基因( V600E)突变者使用抗EGFR靶向治疗无效[17]，因此至今尚无对KRAS基因野生型而BRAF基因突变型患者禁止使用抗EGFR靶向药物的推荐。

       三、展望

       NCCN指南的推出与不断更新，标志着肿瘤诊治已经从“经验医学”进入“循证医学”时代。外科医生作为直肠癌诊治过程中最主要的实践者，追求手术技巧的精益求精无可厚非，但是，积极学习循证理念，用发展眼光更新科学观念，可以使自身诊疗更趋完美和患者获益最大化。

       2010年我国卫生部首次发布《结直肠癌诊疗规范》，用于指导和规范我国的结直肠癌诊断和治疗流程。融会《指南》与《规范》精髓，更应该使之贯通个体患者的诊疗实践。提倡个体化医疗并非随意而为，既尊重患者病情个体化特征，又不脱离《指南》与《规范》总体化框架。在遵循群体循证的基础上，合理指导个体循因的临床实践，才是科学理解和应用真谛所在。