Blood Adv：rrDLBCL患者的基因突变谱及对CAR-T治疗的疗效

基因学

弥漫大B细胞淋巴瘤

CAR-T细胞疗法已在治疗难治性或复发性 DLBCL(rrDLBCL) 患者方面非常有前景，然而证据显示，CD19 CAR-T细胞疗法治疗rrDLBCL的完全缓解 (CR) 率仅有40%-54%，这可能归咎于rrDLBCL的基因异质性。

高通量二代测序技术的出现迅速增加了DLBCL基因组改变的知识，多篇报道均提出分子学亚型的概念。不同的分类结论描述了部分重叠的特征，提示分子亚型的存在及其在指导新型靶向治疗的作用，但尚不清楚不同分子亚型对CAR-T细胞治疗的疗效是否不同。

为了解决上述问题，克晓燕教授牵头对105例rrDLBCL患者的92个血液学相关基因进行了靶向深测序，这些患者中的大多数在对多线治疗反应不佳后接受了CAR-T细胞免疫治疗。研究结果近日发表于《Blood Advances》。

研究结果

本研究共纳入105例rrDLBCL的患者，其中含6例滤泡性淋巴瘤转化患者、2例黏膜相关淋巴组织 (MALT) 淋巴瘤转化患者和2例慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 淋巴瘤转化患者；84例患者 (86%，84/105) 入组了一项B细胞 CAR-T 细胞治疗临床试验并接受 CAR-T 细胞治疗。

本研究纳入的105例患者的基线临床特征总结见表1。初次诊断时中位年龄为49岁。29例 (27.6%)的IPI评分相对高危（4-5分），难治或复发的中位时间为12.7个月。既往中位化疗周期数为11。11例 GCB 患者 (11/31，35.5%) 为“双打击”或“三打击 (DH/TH)，包含MYC和 BCL2/BCL6 易位，而仅2例非GCB患者 (2/74，2.7%)为DH/TH。大多数患者为晚期。

图1A为rrDLBCL 患者中>5%的癌症基因突变的分布情况，rrDLBCL患者的中位遗传驱动因素为6，最常见（>15%)的突变基因为TP53、KMT2D、PIM1、MYD88、CREBBP、CD79B和B2M（图1A）。

为了评估基因突变与CAR-T细胞免疫治疗成功之间的关系，作者对rrDLBCL患者进行了基因分类，并发现了4个稳健的肿瘤亚群（簇clusters）（图1B）。

为呈现各亚型的基因组成，作者选择了一组与亚型显著相关的基因特征 (p<0.05)，且它们在每种亚型的肿瘤中均>10%。

EZB样—34例DLBCL中的大多数具有DH（BCL2易位和 MYC 断裂），并且还表现出染色质修饰因子KMT2D、CREBBP和EZH2的频繁突变，以及具有非同义单核苷酸变体 (SNV) 和停止增益突变的 DDX3X 突变。与此结果一致，EZB样亚型在大多数转化的滤泡性淋巴瘤病例中存在，并在 DH GCB 型DLBCL中强烈富集。此外该亚组的遗传特征与 Wright 等2020年在《CANCER CELL》描述的EZB相似。

N1样—12例 DLBCL的特征在于NOTCH1突变、B细胞分化调节因子ID3和 BCR 信号中间体（BTK和PLCG2）的功能获得。N1 样肿瘤中的体细胞KIT p.M541L体细胞突变增强了 KIT 激活 PI3K-AKT-MTOR 和 MAPK 信号转导的能力，并诱导肿瘤细胞持续增殖和凋亡信号通路失活。该亚组同样表现出与 Wright 等报道的 N1 相似的特征。

MCD样—52例 DLBCL表现出PIM1、MYD88和 CD79B 的频繁突变，这些改变之前与 ABC 型 DLBCL 肿瘤相关。在具有 MCD 样亚型的肿瘤中，33%(17/52) 携带 MYD88 突变，21%携带 CD79B 畸变（主要是突变Y196），11.5%(6/52) 同时携带 MYD88L265P 和 CD79B 异常。与 ABC-DLBCL相关的其他改变包括 IRF4 和 ETV6 的改变以及 PRMD1 的失活。该亚组同样表现出与 Wright 等报道的MCD相似的特征。

ST2 样—7例 DLBCL的特征为 JAK/STAT 通路成员（SOCS1、STAT6和STAT3）突变和免疫逃逸 (CD58)。该亚型的一半发现纵隔受累，提示与 PMBCL 有一定程度的生物学相似性。该亚组同样表现出与 Wright 等报道的ST2相似的特征。

所有患者中的一半为 SCD 样，32.4%为 EZB 样，11.4%为 N1 样，6.7%为 ST2 样。N1 样、MCD样和 ST2 样亚型以非 GCB 为主，而EZB样包括大部分GCB患者。大多数 DH/TH 患者属于 GCB亚组和 EZB 样亚型。

共84例患者 (86%，84/105) 接受了 CAR-T 细胞治疗。CAR-T 细胞输注3个月后，完全缓解 (CR) 率为42.8%，总有效率为58.3%。截至数据截止日期共有39.2%的患者保持CR。中位随访时间为13.63个月，接受 CAR T 治疗的患者的中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 分别为6.23个月和16.2个月，与未接受 CAR-T 治疗的患者相比，PFS和 OS均更佳。

作者接下来评估了基因组病变的差异是否影响 CAR-T 细胞治疗后的治疗获益。在各肿瘤遗传因素中，在单变量 logistic 回归分析中，仅 TP53 改变可预测较低的 CR 率（图2A，B），其他细胞遗传学特征不影响CR率（图2A）。此外携带 TP53 和 DDX3X 突变的患者在 CAR-T 细胞免疫治疗后的 OS 劣于 WT 组（图2D，E）；而在携带 TP53 突变的患者中，CAR-T细胞免疫治疗可以改善生存期。DH/TH 组和非 DH/TH 组的 CR 率相似（图2C）。

在各分子亚型中 CR 率无统计学显著差异（图2F）。作者还发现各分子亚型之间的 OS 均无显著差异（图2G），但MD 样和 EZB 样亚组接受 CAR-T 治疗的患者的 OS 优于未接受 CAR-T 治疗的患者。

结论

本研究中作者确定了4个主要的基因学存在差异的 rrDLBCL亚组，与既往报告的主要高危分子学亚组相似。作者发现基因分类对 CAR-T 结果的影响有限，还证明了 TP53 和 DDX3X 突变对接受 CAR T 治疗的 rrDLBCL患者的潜在预后影响。此外接受 CAR-T 治疗的 rrDLBCL患者OS更佳。

参考文献

Hui Shi, Peihao Zheng, Rui Liu,et al. Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients.Blood Adv . 2022 Jul 28;bloodadvances.2021006845. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006845.

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