NEJM：二代轮状病毒疫苗仍小幅增加肠套叠风险

    轮状病毒感染是导致儿童重症腹泻及低收入国家儿童腹泻死亡的最常见原因。2006年1月，《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)发表了两篇具有里程碑意义的文章，报告了五价(RV5， RotaTeq) 与单价(RV1，Rotarix)轮状病毒疫苗的安全性与有效性，这两项分别纳入超过6万名婴儿的研究表明，轮状病毒疫苗接种可有效预防婴儿轮状病毒性胃肠炎，且无显著肠套叠风险。同一期NEJM还报道：NEJM：单价轮状病毒疫苗可增加肠套叠风险

    随时间推移，澳大利亚、墨西哥及巴西3个疫苗覆盖率高且医疗记录体系完善的国家在评估轮状病毒疫苗对儿童健康影响时发现，其可导致小但显著的肠套叠风险增加。美国国家疫苗不良事件报告系统亦监测到上述可能风险，从而启动了本次两项独立的上市后监测研究。

    与前述两篇文章发表时隔8年后，1月14日，《新英格兰医学杂志》在线公布了上述两项上市后监测研究的结果。究竟结果如何?会为我们带来哪些新的证据与启示?

    研究一：接受RVRV11接种婴儿的肠套叠发病率显著增加著增加。。研究纳入美国疫苗安全数据链(VSD)项目中6大综合医疗机构登记的
4~34周龄婴儿相关数据，研究期间VSD共记录应用207955剂RV1(包括115908剂首剂和92047剂第2剂)。对于RV1接种人群，预期发生肠套叠0.72例，实际有6例患儿在疫苗接种后(任一剂)7日内发生肠套叠，相对危险度为8.4。与RV5相比，RV1接种后7天内发生肠套叠的相对危险度为9.4。RV1接种后的肠套叠归因危险度约为5.3例/10万接种者。

    研究二：RVRV55与约额外1.5例肠套叠/10万首剂接种者相关，RVRV11二次分析提示其亦具有潜在肠套叠风险叠风险。。研究纳入美国迷你哨点项目中3项美国健康计划登记的5~36.9周龄婴儿相关数据，对1277556剂RV5(507874剂首剂)和103098剂RV1(53638剂首剂)的使用情况进行分析。RV5初步(7天风险窗，归因危险度=1.1;21天风险窗，归因危险度=1.5)及二次分析(21天风险窗，归因危险度=1.2)均显示，每10万首剂RV5接种者的额外肠套叠例数显著升高。RV1初步分析显示无显著肠套叠风险增加，但二次分析显示其第2剂接种后存在显著肠套叠风险。

        ■同期述评

    权衡轮状病毒疫苗接种利弊
    美国国立卫生研究院格拉斯(Glass)，美国疾病预防控制中心帕拉沙尔(Parashar)

    目前，世界卫生组织(WHO)推荐世界各地儿童接种轮状病毒疫苗，现全球已有50多个国家将其列入国家免疫计划。美国自2006年开始常规接种该疫苗，接种儿童的轮状病毒感染相关住院与急诊就诊数已减少80%多，未接种儿童甚至成人亦从中获益。

    本次两项上市后监测研究对两种轮状病毒疫苗接种后的肠套叠风险进行了全面描述。但历时7年多(2006-2013年)方显现的风险也提示人们，轮状病毒疫苗的肠套叠风险较小，应对该疫苗抱有信心，同时，须建立类似罕见不良事件的监测体系。

    两项研究的结果看似有所差异，但应注意，其有关RV5的评估结果可信区间有所重叠。由于两项研究间具有临界性差异，且两种疫苗所致肠套叠发病率均较低，因此研究方法的微小变化及概率本身，均增加了研究的不确定性。


    鉴于轮状病毒疫苗的肠套叠风险低且可大幅减少腹泻相关住院、急诊就诊及死亡，其目前仍不失为国家儿童免疫接种计划的有用组成部分。目前仍待解决的问题包括：两种疫苗的肠套叠风险是否相似?其中机制如何?能否鉴别出肠套叠风险增加的婴儿亚组?要回答上述问题，尚须进一步研究。

        ■专家点评
        轮状病毒疫苗

        提倡继续接种，关注相关风险

        首都医科大学附属北京儿童医院 徐樨巍

    轮状病毒是引起婴幼儿严重胃肠炎的最常见原因，几乎每个5岁以下儿童都曾感染过轮状病毒。据统计,全球每年大约有60万人死于轮状病毒性胃肠炎，其中80%发生于较贫困国家。因大部分轮状病毒性胃肠炎患儿须医疗干预或入院治疗，而目前尚无特异性治疗手段，因此给医生和患者均造成了很大负担。正由于此，开发、应用安全有效的疫苗对降低轮状病毒胃肠炎的发病率和死亡率具有非常重要的意义。

    1998年，首个轮状病毒疫苗“RotaShield”经美国食品与药物管理局(FDA)批准上市，但在约150万名接种婴幼儿中，有15例在口服第1剂疫苗后3~14天内发生肠套叠。9个月后,美国FDA决定停止RotaShield的生产和应用。之后，美国陆续研发出五价人-牛重组轮状病毒疫苗(RotaTeq)及单价人轮状病毒疫苗(Rotarix)，其疗效和安全性得到认可，并在全球推广应用。但由RotaShield引发的轮状病毒疫苗安全性的争论一直在继续。

   此次两项研究结果，一项认为RV1可增加接种婴幼儿的肠套叠风险，另一项则认为主要是RV5可增加接种婴幼儿的肠套叠风险。两项研究结果虽然不同，但从中可以看出，RV1和RV5导致肠套叠的风险均是很低的，且疫苗接种大大降低了轮状病毒感染的住院人数和死亡人数，成效显而易见，值得继续应用。但临床医生在工作中要注意婴幼儿轮状病毒疫苗接种后发生肠套叠的可能性，二者的相互关系的阐明仍有待进行广泛的深入研究。 

原始出处：
Yih WK, Lieu TA, Kulldorff M, Martin D, McMahill-Walraven CN, Platt R, Selvam N, Selvan M, Lee GM, Nguyen M.Intussusception Risk after Rotavirus Vaccination in U.S. Infants.N Engl J Med. 2014 Jan 14.

评论：
有关轮状疫苗与肠套叠的争议由来以久，在2012年一项回顾性研究认为二者并无明显关系。如今RCT发现有轻微的关系。虽然RCT证据等级更高，但2012年的回顾性研究样本量更大。有必要的话，需要对2012年，或更大的样本量的数据进行倾向得分匹配分析。

附：
 2012年2月8日《美国医学会杂志》（JAMA）发表的一则研究披露，尽管有些资料提示，在婴儿中给予五价轮状病毒疫苗可能会使肠套叠风险增加，但一项对包括在美国的超过了75万次该疫苗的接种分析没有发现在疫苗接种后发生这种情况的风险会增加。

　　根据文章的背景资料：“在1999年，因为接种恒河猴四价轮状病毒疫苗（RRV）后发生肠套叠的风险明显增加而该疫苗被撤出美国的市场。自那以 后，2种预防轮状病毒感染的疫苗获得了在美国使用的许可：2006年推出的一种五价的轮状病毒疫苗（RV5）及2008年推出的一种单价的轮状病毒疫苗 （RV1） 。”由于先前存在的RRV与肠套叠之间的关联，人们开展了大规模的许可证发放前的试验，但他们没有观察到肠套叠风险的增加。 “然而2则最近 的国际性许可证发放后的评估 [在澳大利亚、墨西哥和巴西进行] 发现，在给予第一次轮状病毒疫苗接种后的第一个星期中，发生肠套叠的风险会增加。”

　　波士顿哈佛公共卫生学院的Irene M. Shui及其同事对与轮状病毒疫苗有关的肠套叠风险进行了重新检查，并以给予第一次接种后1-7天 的风险之窗作为特别的关注焦点。该研究包括年龄在4至34个星期的婴儿，他们被纳入到疫苗安全性数据链接（VSD）的研究之中，并在2006年5月至 2010年2月间接受了RV5的接种。在研究人员所进行的分析中包括比较那些接受了RV5接种的婴儿与那些在同一时期中接受了其它没有RV5的建议疫苗的 婴儿的肠套叠发生率。文章的作者还纳入了根据美国发放RV5许可证之前所估算的肠套叠基础发生率而得到的预计的肠套叠就诊数资料。

　　从2006年5月至2010年2月，共接种了78万6725剂RV5。在这些接种中，有39%（30万9844次接种）为第一次接种，33%为 第二次接种，28%为第三次接种。比较群组包括了38万9026次就诊。研究人员发现，在经过年龄校正之后，在所有剂量的结合或剂量特异性的分析中，在 1-30天的时间窗中或在1-7天的时间窗中都没有出现具有统计学意义的肠套叠风险的明显增加。在所有RV5接种之后的1-30天的时间窗中出现了21例 的肠套叠，而预计的肠套叠病例为20.9例；在第一次接种之后，出现了7例肠套叠，而预计的肠套叠病例为5.7例。在所有RV5接种之后的1-7天的时间 窗中出现了4例肠套叠，而预计病例为4.3例；对第一次接种而言，出现了1例肠套叠，而预计病例为0.8例。

　　文章的作者得出结论：“在这一大型的对几乎80万次RV5疫苗的接种——其中超过30万次为第一次接种的前瞻性许可证发放后安全性监测研究中， 我们没有观察到RV5接种后有任何的肠套叠风险的增加。轮状病毒疫苗的采用对美国婴儿中的严重轮状病毒疾病具有相当大的公共卫生方面的效应。尽管我们无法 完全排除非常低水平的肠套叠风险的可能性，但我们的研究发现强化了赞同用疫苗来有效控制严重的孩童轮状病毒疾病的证据基础。”