宫腔灌注G-CSF能明显改善内膜厚度，提高种植率和妊娠率？

薄型子宫内膜（TE）一般指子宫内膜厚度≤7 mm，这类患者行辅助生殖助孕治疗的临床妊娠结局相对较差，周期取消率高、胚胎种植率和临床妊娠率低、流产率较高，也与早产、较低的新生儿出生体重等不良产科结局有关，往往建议临床干预。2011年Gleicher等首次报道宫腔灌注粒细胞集落刺激因子（G-CSF）用于TE患者的辅助生殖治疗，引起了很多研究者的兴趣。

临床中很多TE患者在辅助生殖治疗中会采用冻融胚胎移植（FET）技术，相较于鲜胚移植，FET可在移植前进行充分的内膜准备，有利于提高胚胎移植效率。

研究表明，对于接受辅助生殖治疗的TE患者，FET的临床结局显著优于鲜胚胎移植。在TE患者的FET周期中，不同患者采用的子宫内膜准备方案不尽相同，也会影响临床结局。其中激素替代治疗（HRT）周期方案因使用方便、效果明显在临床上广泛应用。

对于文献报道较多的采用HRT进行内膜准备行FET的TE患者，宫腔灌注G-CSF是否可以改善其临床结局目前尚无定论。故本文对多个数据库中报道的相关文献进行Meta分析，期待得出一个基于循证医学证据的结论，对临床工作有所启发，以更好地改善TE患者的辅助生殖结局。

结    果

一、文献检索结果

检索获得相关文献168篇，经最终筛选后，纳入7篇文献，其中中文文献6篇，英文文献1篇，共包含842例患者。

二、Meta分析结果

1.子宫内膜厚度：纳入的所有文献中均描述了灌注前后的子宫内膜厚度，有3篇（杨洁等、白春梅等、汪茜等）描述了内膜转化日的子宫内膜厚度；白春梅等与Kunicki等采用了四分位间距的表示方式描述内膜厚度，参照之前文献的方法将其换算成均数差（MD）的形式。对以上研究进行异质性检验，发现研究间异质性较大（I2=92%），采用随机效应模型分析，结果显示G-CSF组的子宫内膜厚度显著大于对照组[MD=0.92，95%CI（0.63，1.22），P<0.000 01]（图3）。

（图3）

2.胚胎种植率：纳入的文献中有4篇描述了胚胎种植率，共包括5项研究（梁俊霞等[7]以2项研究进行分析）。进行异质性检验发现研究间异质性较小（I2=44%）；采用固定效应模型分析，结果显示G-CSF组的胚胎种植率显著高于对照组[RR=1.45，95%CI(1.16,1.81)，P=0.001](图4)。

（图4）

3.临床妊娠率：纳入的文献中均提及了临床妊娠率，对所有研究进行异质性检验，发现研究间异质性较大（I2=54%）；采用随机效应模型分析，结果显示G-CSF组的临床妊娠率显著高于对照组[RR=1.36，95%CI(1.03,1.81)，P=0.03]（图5）。

（图5）

4.周期取消率：纳入的文献中有4篇描述了周期取消率，共包括5项研究（梁俊霞等计为2项研究）。对此5项研究进行异质性检验，发现研究间异质性较小（I2=44%）；采用固定效应模型分析，结果显示G-CSF组与对照组的周期取消率差异无统计学意义[RR=0.75，95%CI(0.40,1.39)，P=0.36]（图6）。

（图6）

5.不良妊娠结局发生率：纳入的研究中有5项描述了不良妊娠结局发生率（包括早期流产率或流产率或异位妊娠率）。对此5项研究进行异质性检验，发现研究间无异质性（I2=0%）；采用固定效应模型分析，结果显示G-CSF组与对照组的不良妊娠结局发生率差异无统计学意义[RR=0.94，95%CI(0.47,1.88)，P=0.85]（图7）。

（图7）

讨    论

辅助生殖技术助孕治疗中TE常导致周期取消和计划外胚胎冷冻保存，随着胚胎冻融技术的成熟，很多TE患者采用了FET的助孕方式，但其妊娠结局仍不令人满意。目前关于TE的治疗，临床上有多种方式，包括雌二醇、他莫昔芬、阿司匹林、维生素E、硝酸甘油、西地那非等药物治疗以及电刺激、再生医学治疗等，但尚无标准化的治疗方案。

G-CSF是一种多肽链的细胞生长因子，有促进造血干细胞和造血祖细胞增殖、分化和成熟的功能，临床上用于肿瘤放化疗后的粒细胞减少、血液系统疾病、器官移植免疫调节等。

研究发现G-CSF及其受体不仅在血细胞上表达，在生殖道中也有特定的表达，可参与卵泡发育、成熟、排卵过程，还可以促进子宫内膜生长、介导母胎界面的免疫调节，参与胚胎种植、发育及妊娠维持。动物模型实验表明，宫腔内注射G-CSF可改善TE大鼠的妊娠结局。G-CSF被开始尝试应用于临床，有研究认为宫腔灌注G-CSF能够改善FET周期中TE患者的临床妊娠结局，但也有研究持反对观点，因此G-CSF有无临床疗效目前尚无定论。

在辅助生殖治疗过程中，子宫内膜准备是FET的重要环节，TE患者在FET周期中常用的内膜准备方案有多种。一般根据患者病情灵活选择，但不同的内膜准备方案也是妊娠结局的影响因素。很多研究探讨了不同内膜准备方案对行FET的TE患者妊娠结局的影响，但尚无证据说明任何一种内膜准备方案的优劣；其中HRT周期因使用方便、效果明显，且便于工作安排等优点，在临床上广泛应用，文献报道也相对较多。

本研究选取采用HRT方案行FET内膜准备的TE患者为研究对象，运用Meta分析的方法探究宫腔灌注G-CSF对这部分特定人群的临床疗效，结果显示：宫腔灌注G-CSF可以显著增加其子宫内膜厚度，提高胚胎种植率、临床妊娠率。

但其具体机制尚不明确，可能与以下机制有关：子宫内膜较薄时，胚胎着床离基底层较近，血流量较多，氧张力高，容易产生活性氧，不利于胚胎发育和着床；当宫腔灌注G-CSF时，G-CSF可作为子宫内膜干细胞的兴奋剂或动员骨髓干细胞参与子宫内膜的再生和修复，可能还具有局部血管生成特性，最终增加了子宫内膜厚度。

虽然子宫内膜厚度不是妊娠的可靠预测指标，但≤7 mm的内膜厚度已被普遍认为可显著降低妊娠率。而增加的子宫内膜厚度可能提高了内膜容受性，利于胚胎种植和继续妊娠。G-CSF也可能作用于子宫内膜上的NK细胞和T细胞，抑制子宫内膜局部炎症反应，从而改善子宫内膜容受性，促进胚胎着床。此外，G-CSF及其受体在生殖道中分布广泛，在胎盘上也有分布，既具有营养效应，又有利于妊娠的维持。

本研究中Meta分析也显示：对于采用HRT方案行FET的TE患者，宫腔灌注G-CSF并不明显影响周期取消率和不良妊娠结局发生率。有学者认为子宫内膜较薄的患者在胚胎移植后，临床结局较差，应取消该周期移植。但也有学者认为，即使是特别薄的子宫内膜也不能排除植入的可能性；有研究显示子宫内膜发育非常差的患者移植后观察到了相对较高的成功率，故单纯因为薄的子宫内膜取消胚胎移植是没有必要的。

目前尚无统一的子宫内膜厚度截断值，且胚胎移植影响因素众多，实际工作中一般会根据具体情况进行决策，判断是否继续该周期移植。但因为本研究纳入文献的临床样本量有限、纳入文献中对于周期取消、不良妊娠结局的报道较少，尤其不良妊娠结局指标的报道并不一致，以上结论应谨慎对待。

本研究还存在以下局限性：检索文献过程中可能会有文献数据库偏倚；纳入的文献包括RCT和队列研究，不同类型的研究间存在异质性；每项研究中样本量并不足够大；缺乏严格匹配的对照组，每项研究中G-CSF的具体用药方案（给药方式、剂量、给药日期、给药天数、灌注次数等）并不相同。这些都可能对结果产生影响。

综上所述，当前证据表明，对于采用HRT内膜准备方案行FET的TE患者，宫腔灌注G-CSF治疗能明显改善子宫内膜厚度，提高胚胎种植率和临床妊娠率，且不会增加不良妊娠结局风险和周期取消率。因此，实际工作中可以根据临床具体情况合理应用，但具体用法仍需探索。且鉴于纳入的研究数量和质量有限，后续仍需更大样本的荟萃分析，以及更多高质量的临床RCT试验加以探讨验证。

文章来源：郝敏，张宁.宫腔灌注G-CSF对薄型子宫内膜患者激素替代周期FET临床结局影响的Meta分析[J].生殖医学杂志，2023,32(6):912-919.