Nature：治愈“癌王”更近一步：治疗有效率高达50%！突破性癌症疫苗，强力阻止癌症复发

胰腺导管腺癌(PDAC)在88%的患者中是致命的，但它含有突变衍生的T细胞新抗原，适合用于疫苗。

2023年5月10日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心Vinod P. Balachandran和Benjamin D. Greenbaum共同通讯在Nature在线发表了题为“Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer”的研究论文，该研究进行了一项基于尿苷mRNA -脂质体纳米颗粒的I期试验，该研究从手术切除的PDAC肿瘤中实时合成mRNA新抗原疫苗。手术后，依次给予atezolizumab(一种抗PD-L1免疫疗法)、自体cevumeran(每位患者最多20种新抗原)和改良版的四药化疗方案(mFOLFIRINOX，包括亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂)。终点包括疫苗诱导的高阈值新抗原特异性T细胞，18个月无复发生存期和肿瘤学可行性。该研究用atezolizumab和autogene cevumeran治疗了16例患者，然后用mFOLFIRINOX治疗了15例患者。

在基准时间的3天内给予自体cevumeran，结果显示在16名患者中有8名患者耐受并诱导新生高强度新抗原特异性T细胞，其中一半针对一种以上的新抗原疫苗。使用一种新的策略来跟踪T细胞克隆(CloneTrack)和功能分析，该研究发现疫苗扩增的T细胞占所有血液T细胞的10%，用疫苗增强剂重新扩增，包括长寿的多功能新抗原特异性效应CD8⁺ T 细胞。在18个月的中位随访中，有疫苗扩增T细胞(应答者)的患者比没有疫苗扩增T细胞的中位无复发生存期更长。因此，atezolizumab、autogene cevumeran和mFOLFIRINOX可诱导大量T细胞活性，可能与PDAC延迟复发相关。

PDAC是美国癌症死亡的第三大原因，全球排名第七。随着发病率的增加，以及近60年来生存率基本停滞不前，一直在12%，预计到2025年，PDAC将导致更大的全球癌症死亡。手术是治疗PDAC的唯一方法。然而，尽管手术，近90%的患者在中位7-9个月时有疾病复发，5年总生存率(OS)仅为8-10%。虽然辅助多药化疗能延迟复发，是手术切除的PDAC的标准治疗，但近80%的患者在14个月左右出现疾病复发，其5年OS为30%。放射、生物制剂和靶向治疗也无效。

PDAC对免疫检查点抑制剂几乎完全不敏感(有效率5%)。这种不敏感性部分归因于这样一个事实，即PDACs具有低突变率，产生很少的新抗原，健康组织中缺乏突变产生的蛋白质，这些蛋白质将癌症标记为T细胞的外来物，因此可能使PDACs的抗原性较弱，很少浸润T细胞。然而，最近的观察表明，大多数PDAC实际上比以前预测的含有更多的新抗原。

对PDAC长期幸存者的研究表明，新抗原可能刺激PDAC中的T细胞。富含免疫原性新抗原的原发性肿瘤也含有约12倍高密度的活化CD8⁺ T 细胞，这与延迟疾病复发和延长患者生存期相关。因此，由于大多数PDAC含有可能刺激T细胞的新抗原，递送新抗原的策略可能会诱导新抗原特异性T细胞并影响患者的预后。

观察到PDAC的长期幸存者对肿瘤特异性新抗原产生自发T细胞反应，但这些反应在患者中并不相同，该研究测试了佐剂个体化疫苗是否可以刺激新抗原特异性T细胞，并为手术切除的PDAC患者提供临床益处。治疗性mRNA疫苗技术促进了个体化新抗原疫苗的快速递送，已经完全融入常规肿瘤学工作流程。此外，mRNA可以快速制造成含有多种新抗原的个体化疫苗，可以激活抗原呈递细胞，并且可以使用新开发的临床阶段配方有效地递送。因此，该研究假设一种有效的个体化mRNA疫苗可以在PDAC中诱导新抗原特异性T细胞，消除微转移并延迟复发。

个体化mRNA新抗原疫苗在PDAC患者中是安全、可行和具有免疫原性的（图源自Nature ）

该研究结果证明了autogene cevumeran，一种基于尿苷mRNA -脂质体纳米颗粒的个体化新抗原疫苗，与atezolizumab和mFOLFIRINOX联合使用是安全可行的，并且在50%的可切除PDAC的未选择患者中产生大量新抗原特异性T细胞。疫苗扩增的T细胞是持久的，治疗后仍持续存在长达2年。高强度疫苗诱导的T细胞反应是免疫反应分析的重点，包括一种追踪疫苗扩增克隆的新方法，与延迟的PDAC复发相关。尽管样本量有限，但这些早期结果为PDAC个体化mRNA新抗原疫苗的更大规模研究提供了依据。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y