Nature：合成生物学科研成果该有偿还是无偿？

Andrew Hessel是加拿大的一位未来主义者，对于如何治疗乳腺癌他一直都有一个非主流的想法。他认为，如果有一大帮科研志愿者联合起来，都在自己家的车库或者卧室里从事研究，那么效果也许会比动辄耗资数十亿美元的制药公司自己干更好。

Hessel的风投基金 “粉红军团（ Pink Army Cooperative，该基金有很多的投资人）”就正在从事这方面的工作，他们主要依赖的就是在合成生物学（synthetic biology）领域被广泛应用的各种开源工具。合成生物学是一个新兴的学科，主要利用各种工程学原理（engineering principles）和模块化的技术（modular approach）来设计各种生物学产品。“粉红军团”基金创立于2009年，大约有600人曾经对该基金进行过投资。那么大家猜猜投资的门槛是多少？只需要20美元。

可想而知，这个相当激进的想法会遇到多大的困难。但是尽管面临诸多挑战，它还是吸引了大量的关注，而且不乏来自企业界和媒体的关注。这个风投基金是由Hessel和两个合伙人共同创办的，他们希望能够在年内启动几个细胞培养方面的研究项目，同时也准备用狗做实验动物，开展治疗相关的实验。

现在就职于美国加利福尼亚洲旧金山市的 Autodesk软件公司的Hessel代表了合成生物学领域里那股躁动和直言不讳的力量，他们相信，倚重专利和知识产权的生物技术发展模式已经被彻底打破了。Hessel的计划是依赖开源的、可自由获取的软件和生物元件，然后用一种创新的思维将这些元器件组合到一起，创造出一种个体化的抗癌新疗法，完全不需要天价的投资，或者花费大量时间去克服各种专利壁垒。Hessel将他自己称作开源合成生物学方向的“催化剂”。

这种开放性是合成生物学领域的一个发展方向。另外一个方向则更加常见，辉瑞、默克、罗氏等多个大型制药公司采取的也都是这种模式，即依靠“重磅炸弹”式的畅销药赚取大量利润，然后再利用这笔钱关起门来继续开展新药研发工作。在这种商业模式下，只有依靠专利保护和限制性的许可制度才能够保护最新的研发成果，制药公司也只有在这些保护措施都健全的情况下才有动力进行新药的研发工作。

（Biotechnology Industry Organization, BIO）是这个行业的重要组织，他们表示，只有加强对知识产权的保护，才能够鼓励各个企业从事生物医药产品的开发工作。BIO组织在他们的网页上指出，知识产权是科技创新的必要条件，在科技上给投资人提供专利保护的社会才是最高级的社会。

合成生物学家们如何解决开源和知识产权保护之间的问题，这将最终决定合成生物学技术是否能够达成最初的目标，即利用精准的工程学方法来改变医学、农业、能源、环境修复和其它诸多领域。“这不仅仅是投资回报的问题。这也不是一个简单的商业问题，这事关我们对地球负责的问题。”美国马萨诸塞州坎布里奇非盈利组织BioBricks基金会法务部的负责人Linda Kahl这样说道。

两种理念

虽然合成生物学的起源可以回溯到20世纪初，但是大发展也就是近十年的事。2003年，用“合成生物学”这个关键词在Elsevier出版社的Scopus数据库中搜索，只能检索到 3篇同行评议的文章，可是到了2013年，这个数字一下子超过了800篇。去年，合成生物学领域还取得了一项有史以来最大的发展。美国加州大学伯克利分校的生化工程师Jay Keasling的一项发现获得了资金支持，法国的赛诺菲制药公司开始大规模生产部分由生物合成的抗疟药青蒿素（artemisinin），在以前只能从植物中获得这种物质（Nature 494,160– 161; 2013）。还有更多、更重要的科研进展正在进行之中，比如美国华盛顿州太平洋西北国立实验室（Pacific Northwest National Laboratory in Richland, Washington）的科研人员们就正在创造一种人工合成的真菌酶，这种酶能够将植物生物质（biomass）里的糖转换成燃料和其他有用的工业化工原料。

从一开始，针对知识产权这个问题，合成生物学领域里就充满了两种互不相容的声音。其中一方是软件开发人员和工程师，他们引入了将目标功能编码进DNA序列里的想法，而且还引入了一系列标准化的生物学零部件，很像积木或乐高玩具。软件工程师们还带来了开放的思想，顶多也就是版权这种略带限制性的许可管理办法。

另外一方则是分子生物学家和生物技术人员，他们的工作主要是介绍不可预测的、一团乱麻式的生物系统的工作原理。他们还负责为各种基因、分子生物学实验申请专利。比如在从1997年至1999年这短短的两年时间里，在《自然生物技术》（Nature Biotechnology）杂志上有一半的文章都与专利有关。美国堪萨斯大学（University of Kansas in Lawrence）专门研究合成生物学问题的法学教授 Andrew Torrance就表示，他们这些人都带着自己的观点，有着不同的目的，很多时候还有不同的期许。

现在还不知道哪一派观点会占上风。去年6月，美国分子病理学会（Association for Molecular Pathology）向美国高等法院起诉了Myriad Genetics公司，最后法院裁定， “基因（gene）”、“遗传标志物（genetic markers）”等词汇都不得被用于申请专利。但是据Torrance介绍，因为从本质上来说，合成生物学技术创造出的DNA都是自然界中原本不存在的产物，所以法院也表示，这种人工设计的DNA是可以申请专利保护的。

因此，从法律角度来说，合成生物学工作创造的DNA序列和技术都是可以申请专利保护的，至少在美国是如此。但是这么做在伦理和道德上会招来非议，科研人员、公司、律师和生物伦理学家都对此问题各执一词。

认为应该采取专利保护的一方强调，只有保护知识产权才能鼓励创新。美国加利福尼亚州合成基因组学公司（Synthetic Genomics in La Jolla, California）的创始人兼CEO Craig Venter在听到对Myriad公司的判决之后曾经表示，他对法庭能够明白无误地区分自然的 DNA和人造的DNA感到非常欣慰，同时也非常欢迎。他说道：“这些人造的遗传物质已经被用来制造新的疫苗、生物燃料和营养产品。对这些知识产权加以保护是促进科技快速发展的必备条件。”

很多合成生物学家也都在为他们的工作申请专利保护。比如在去年出版的《系统与合成生物学》（Systems and Synthetic Biology）一书中就介绍了一个德国科研团队记录的合成生物学领域日益加剧的专利申请风潮，在能源、医学和工业这几个方面的专利申请尤其多。该书的主要作者Davy van Doren是德国Fraunhofer系统和创新研究所（Fraunhofer Institute for Systems and Innovation Research in Karlsruhe, Germany）的新兴技术研究人员，据他介绍，他们只对很短一段时间内的少量专利做了跟踪报道，但是这与整个生物学领域的大趋势是吻合的。他表示他们没有找到证据显示，合成生物学领域的专利申请情况与生物学其它研究领域有什么不同。

但是开源论支持者们则认为，专利保护会扼杀创新。新兴公司、非营利机构、毕业生和非常流行的、一年一度的国际遗传工程学机器大赛（International Genetically Engineered Machine competition，iGEM，这是一个由大学生参加的比赛，他们会为活细胞打造各种人工合成系统参加竞赛）参赛者都比较赞同这种观点。这些人表示，如果公司和大学对关键性的技术和工具申请了专利，他们就必须支付高额的专利使用费才能使用这些资源，这样就很难利用这些科技进展开发出更好的产品，这个问题对于新兴公司和非营利组织尤其突出。

资源共享

这种全免费的合成生物学运动通过集合了一大帮类似开源软件注册机构的公共注册机构（public registries）的方式在快速朝着他们的目标前进。Standard Biological Parts下属的iGEM注册处是历史最悠久，也是最大的一个公共注册机构，里面储存了大量的生物材料，这些材料主要都是由参加竞赛的机构提供的。据Torrance介绍，开源理念的拥护者们希望通过构建一个为大家所使用的注册机构，方便今后的民间研究者、创新者对生物合成领域内的元件进行开发。

各个生物合成模块可以整合到更大以及有可能申请到专利的研究成果中，但是理论上讲，如果已经处于开放资源领域，则更加难以对这些基础部分进行专利申请。iGEM注册处自身每年就有上千的专利申请增长量。但同时我们也要看到一个巨大的问题：没人可以清楚地知道这当中到底有多少是完全可以开放使用的。毕竟，并不是所有研究者都愿意或者可以将仅仅标注了“开源资源”的部分真正分享出来。

为了给大家更加明朗的指引，BioBricks基金会推出了一个叫做 BioBrick公众协定（BioBrick Public Agreement）的具有法律效力的文件：从开源资源内获得标准化生物资源的合同文本。愿意遵从该合同者将同意不对开

发出的生物产品资源申请知识产权，而使用开发产品者反过来给予开发者合适的经济补偿，并相约遵守安全条例。

尽管公共专利注册处正在快速扩张，但还没有人能够有能力去证实每个研究成果都像宣称的那样有效。“你并不可能总是得到高质量的DNA片段，”Torrance说。而有些研究者则更加直接：“可以说产生了很多垃圾，”Keasling说。为了鼓励大家在分享的同时能够去除那些无用的“垃圾”，他倾向于要求期刊作者以标准格式标明资源来源，前提是大家能共同遵守一套标准化的规则。

开源拥护者认为在近几年，iGEM注册处已经取得了巨大的进展，并且开始重视质量控制。位于加州Emeryville市的合成生物工程研究中心（Synthetic Biology Engineering Research Center）目前正在开发基于互联网的专利申请界面，叫做Web of Registries，以期能将多个数据库整合到互联的系统中，从而使包括法律状态在内的具体信息统一呈现给用户。

Torrance指出，如果这一领域像开源软件一样迅速发展，那将吸引一批自助型人群去自发检测各种模块是否具有声称的功能，正如眼下那些软件爱好者利用业余时间去修补补丁一样。

在这场论战中各执己见的合成生物学家们表示，事实上，在这个领域，对专利问题持绝对态度的人几乎没有。相反，绝大部分人都在试图寻找并建立一个“多元化的生态系统”——让业内人士既享有知识产权保护，同时又能共享资源（J. Calvert BioSocieties 7, 169–187; 2012）。虽然看似很复杂，但也有其巨大意义：如果能够把合成生物学中的各个模块比喻成乐高（Lego，拼插类玩具），那么，每一块积木都是免费的，但是当人们把它们组装成一个超级复杂的宇宙飞船时，这个飞船是享有专利保护的。

分享与保护

当谈到目前蓬勃发展的开源体系将走向何方时，Hessel拿Linus操作系统打了个比方，由于其在用户中广受欢迎，因此已经成为计算机业使用最为广泛的系统。尽管基础操作系统是免费的，开发者可以将相关业务整合到这个平台，这就好像生物技术国内公司可以将免费获得的生物合成模块整合形成复杂的具有专利保护价值的系统。

位于波士顿的Ginkgo Bioworks（in Boston, Massachusetts）公司——他们声称自己是世界上首家生物工程公司——就是那些既愿意共享资源又赞成专利保护的生物合成公司之一。Ginkgo的研发项目有很多，其中一个是利用生物工程技术培养酵母细胞产生食物香料、芳香剂等化学品，比如玫瑰精油。公司表示他们不介意拿出这些技术的专利，而且在开源科学领域也做过一些尝试：Ginkgo曾经卖过一个价值253美金的试剂盒，用于将从iGEM获得的各种生物模块组合成为多组分的遗传系统。2011年，该公司又同意拿出他们的一个生物工程产品——一个启动子——一个DNA调节片段，不断将基因信息拷贝至 RNA。

“本质上而言，对每个模块进行专利保护没有太大意义，除非在个别情况下，”Ginkgo创办人之一Reshma Shetty说，“因此我认为如果能够放开这部分资源，让大家都能使用是很好的。”

尽管生物模块的概念及其它开源资源已经显示了它们在未来研究领域中的潜力，拥护者还是表示，目前预测其在商业研究与发展中的被接受程度还为时尚早。Ginkgo另一位创办人Tom Knight是一位就职于麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology in Cambridge）的计算机工程师，他被尊称为合成生物学之父，在谈到相关问题时说道：生物研究领域正从传统的手工作坊式的科学实验转向大规模联合标准化的研究。如果这种转变继续，各公司就有可能想要互相交换使用其中的单独模块，而无需走复杂的专利许可程序。当然，专利的概念并不会完全消失，但它们的角色将在新的工业时代被重新定义。

尽管这场论战从总体上走向折中，但论战本身还在继续。举个例子来说，生物技术行业会担心由“完全免费”所带来的法律责任问题。如果共享的某个模块被用于转基因种子或医学治疗，那么很难去界定该由谁来对由此而带来的安全等问题负责。

革新或灭亡

在关于专利与开源共享的论战中，事实上还有一个问题没有回答：究竟哪种机制更能有效激励创新？2003年，美国国家研究委员会（US National Research Council）发布了一个名为《知识经济时代的专利》（Patents in the Knowledge-Based Economy）的报告，报告指出专利如何激励创新的证据尚不充分。十年过去了，对这个问题还是没有确定的答案。

“许多人都在关注这个问题，”Torrance说，“对我来说很有趣的一点是，在2014年，我们仍然不能用一个确切的研究数据来说明专利或版权制度对我们现今的经济或创新是只有益处还是完全的浪费，但这也正是我们所处的阶段。”

BIO知识产权副法律总顾问Hans Sauer表示，研究数据如何并不重要，无论如何，我们只是希望建立一种系统，能够让人们更容易地获得专利保护下的资源，从而在某种程度上推动生物技术的商业发展。或者说，专利是否真的能够刺激创新这个问题为很多企业家、投资者所关注，因此也在某种程度上从起步阶段就把风险降低到了最小。无论对错，人们总是根据自己的信念去做出判断和行动。

很多生物技术从业者很难想象没有专利保护的世界是什么样子。行业内的人面对公众对知识产权的“敌意”显得有点不安，特别是貌似立法者也有对专利法进行限制使用的趋势，至少在美国是如此。

Hessel说，这种顾虑是可以理解的，因为生物技术产业需要巨额投入，而且开发周期很长。但是新一代的研究者，更倾向于开源类型的资源，他们所受到的这类约束就要少一些。“我们正面临着一个过渡时期，新兴的群体开始出现，从一定程度上，与既有的产业形成竞争。”他说。Hessel表示，传统型从业者仍然可以继续关注投资多少以及法律法规，而他和他的“粉红军团”则可以去寻找治愈癌症的办法。

今年3月，Hessel在伦敦召开的2014制药企业峰会（Pharma Summit 2014）上对多家制药公司执行官以及医生们讲述“粉红军团”在癌症治疗方面的研究工作。BIO邀请他参加在六月圣地亚哥召开的BIO国际会议（BIO International Convention in San Diego, California）。尽管关于共享还是保护，两大阵营间的见解依然存在巨大的差距，但已经有多种迹象表明，这种差距正在缩小。

原始出处：

Bryn Nelson. Synthetic biology: Cultural divide. Nature, 7 May 2014;