生物制剂应用难？孙青教授教你逐个击破银屑病诊疗难点！

Q1

在本次CSD大会中，您解读了中国银屑病生物制剂治疗指南 (2021) ，在您看来，生物制剂在银屑病治疗中的地位如何？相较于传统治疗，它的优势在哪里？

孙青教授：

银屑病的治疗已经进入了生物制剂时代。相较于传统的治疗方法，生物制剂优势突出，主要体现在以下三个方面：

第一，其起效速度快且皮损清除率较高，指南中以PASI 100、PASI 90或PGA 0/1作为达到满意疗效的治疗目标（达标），生物制剂使PASI 100做为银屑病的达标治疗成为可能，这是传统治疗药物很难达到的治疗目标。

第二，生物制剂有一定的用药间隔，即无须每天给药。如维持治疗阶段可每4周/8周/12周注射一次，很大程度上方便了患者的治疗。另外，从长期控制病情角度考虑，生物制剂治疗在延缓疾病复发方面具有优势。

第三，从安全性来讲，特别是自2009年（国内2019年）开始，白介素类生物制剂应用于临床至今，安全性良好，得到了临床医生的认可和肯定，但是也不能忽略用药前的筛查及用药过程中的监测。

Q2

在使用生物制剂后，会出现治疗失败、疗效衰减的情况，您能简单分析一下原因，并分享一下应该如何应对吗？

孙青教授：

疗失败分为原发性治疗失败和继发性治疗失败。前者定义为按推荐剂量、疗程首次应用该生物制剂在疗效评估点内未达到临床应答标准（PASI 50）；后者定义为用于银屑病的生物制剂在治疗初期显示良好疗效，随后治疗过程中出现疗效衰减，无法维持治疗目标，医生和患者认为疗效不充分。

我们今天主要谈谈继发性治疗失败，其原因包括以下三种：

（1）开始给患者的剂量不足。以司库奇尤单抗为例，60公斤及以上体重的患者使用剂量为300mg/次，但由于经济条件所限或其他因素减少用药剂量，可导致继发性治疗失败；

（2）大分子靶向药物具有免疫源性，因此在治疗过程中可产生抗药抗体，其中的中和性抗体使生物制剂的疗效衰减；

（3）患者对药物的敏感性降低等，也将导致疗效衰减。

对策：

（1）针对给药剂量不足：增加剂量，使用推荐剂量或缩短用药间隔；

（2）针对抗药抗体产生，可联合传统药物，如甲氨蝶呤（该药一方面可增强治疗银屑病的疗效，另一方面可以降低抗药抗体的产生）；

（3）针对患者敏感性降低，可转换为其他的生物制剂。另外，从生物制剂转换至传统的治疗方式对部分患者也有效。

总之，继发性治疗失败的原因不同，应对每位患者的情况进行具体分析后采取个体化治疗方案。

Q3

在2021版指南中，涵盖了大部分国内已上市的生物制剂，在您看来这些生物制剂是否已经满足了患者的需求？没有满足的话，您认为未来的研究方向有哪些？

孙青教授：

在药物进展方面：目前国内可及的生物制剂已达到7种，我认为生物制剂可以满足大部分患者的需求，但由于不同个体间基因表达存在差异，患者对生物制剂的应答率有所不同。

未满足需求方面：

第一，随着生物制剂应用时间的增加，部分患者出现了免疫表型转换现象，临床也称为矛盾性反应。以IL-17A单抗为例，在治疗银屑病的过程中出现了湿疹样/AD样皮肤改变，或使原有的特应性皮炎或过敏性鼻炎加重现象，或出现了荨麻疹。

第二，部分患者因身体特殊情况，不符合应用生物制剂的条件，且在传统治疗方法也无法满足疗效的情况下，某些小分子药物可满足这些患者的治疗需求。如PDE4抑制剂阿普米司特，其通过cAMP调节促炎因子和抗炎因子平衡而发挥治疗银屑病的作用。安全性优于生物制剂，用药前一般不需要筛查，用药期间不需要定期检测，但起效速度和皮损清除率方面不如生物制剂。今年即将用于临床的另一个小分子靶向药TYK2抑制剂氘可来昔替尼，在起效速度、皮损改善及长期疗效方面优于阿普米司特，但该药是通过抑制细胞内信号转导通路发挥治疗银屑病的作用，故用药前需要筛查，用药期间需要定期监测。小分子靶向药一般不会出现免疫表型转换现象，而且可以治疗出现上述情况的患者；由于其没有免疫原性，因此不易出现因产生抗药抗体而导致的疗效衰减现象。另外，小分子靶向药通过口服给药，方便储存携带，而且为恐惧注射的患者提供了新的治疗选择。

综上所述，生物制剂能满足绝大多数患者的需要，小分子靶向药在治疗银屑病方面具有一定优势及应用前景，临床可针对患者情况采取个体化治疗方案。

主任医师，教授，博士研究生导师

中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会副主任委员

中国医师协会皮肤科医师分会常委兼银屑病学组组长

中华医学会皮肤性病学分会委员兼免疫学组副组长

山东省医师协会皮肤科医师分会主任委员

山东省医学会变态反应学分会主任委员

亚洲银屑病委员会理事

近年来主持科技部重点研发计划课题1项，国家自然科学基金面上项目4项，以通讯作者在JID、BJD等期刊发表SCI论著30余篇，指导硕士和博士研究生共60余名