JCO：T急淋白血病诱导化疗失败儿童/年轻患者的基因组特征

急性T淋巴细胞母细胞白血病（T-ALL）是一种恶性血液病，占儿童期ALL的10~15%。对于ALL患者来说，诱导化疗失败（IF）与心血管不良有关。而这在T- ALL中比B-ALL中更常见，约10%的T-ALL患者生存经历IF。MRD比骨髓形态学能更好地反映IF。在早期临床试验中，经历IF的T-ALL患者的10年比率仅为19%，近年来提升至50%，但仍反映巨大的未满足临床需求。

尽管在 T-ALL 中比 B-ALL 中高发，但对于 T-ALL IF 的预测结果却截然不同，因为在既往临床试验中，出现 IF 的患者便被从治疗组中移除，他们另外，尽管已有一些研究揭示了B-ALL的IF的因果驱动因素，但T-ALL研究相对较少，无论是IF还是不良心血管，这也限制了精细化的治疗分层。

近日，David O'Connor 等人在 JCO 发表题为《 儿童期和青年T细胞急性淋巴细胞白血病诱导失败的临床基因组景观》的 论文，分析了两项横跨15年的ALL大型多国随机试验UKALL2003和UKALL2011的数据，结合临床特征和基因组学特征分析T-ALL IF的影响因素。

UKALL2003和UKALL2011试验共纳入了5876名患者，年龄范围为1~24岁。近六千名患者中711名（12.1%）为T-ALL，其中71名（10.3%）经历了IF。最终纳入生存分析的70名患者，分别有35名来自2003和2011试验（图1）。用于比较的未经历IF的患者来自COGAALL0434试验，因为该试验有丰富、成型的临床表型和基因组学数据。IF定义为感应缓解化疗后的微小残留病灶（MRD）大于等于5%，或者形态学上骨髓象M2或者M3级（若MRD结果不可及）。

图1. 软骨细胞

值得注意的是2，相比于对初次诱导动作所示的致命性，经历IF的加权的梯度下降，具有4倍的镰刀进展风险和6倍的死亡风险[5年无事件生存率(5y) EFS)，84.0% v 47.9%，HR, 4.14；5年总生存率(5y OS)，90.2% v 52.1%，HR 6.38，差异均值具有统计学意义]。多参数分析显示，发病年龄与IF发生率成正相关，小于10岁、10-16岁和大于16岁的患者中，IF发生率分别为5.6%、12.9%和20%。

图2. 生存曲线，诱导化疗失败患者分布更差

发生IF后，患者从临床试验中出组随后，后续治疗的选择根据主治医生的选择进行。值得注意的是，71名最初感应缓解失败的患者中，只有1名从未达到缓解，其他患者对后续治疗有一定反应。后续治疗的方案方面，早年主要是继续打标准化疗方案（26/35），近年来以含奈拉滨的方案（24/35）为主；诱导后，一些患者进行造血干细胞移植（HSCT）巩固。初次引导失败后的治疗和生存情况如图3所示。

图3. 泳道图，展示IF后的治疗和生存情况

令人惊讶的是，生存分析显示加入奈拉滨的化疗方案和增加的 HSCT 并没有带来生存困难（图4）；对于 HSCT 未能改善的情况，作者分析可能与接受 HSCT 患者 MRD 更高另外，值得注意的是，如果患者病情极差，中位总生存期仅3.9个月。

图4. 生存分析，对于 IF 患者，奈拉滨治疗与 HSCT 无力重组

对其他可能影响基底的临床指标进行分析，发现最后影响患者基底的因素是巩固治疗结束（EOC）时的MRD水平。如图5所示，EOC时MRD水平≥1%的患者，相比于MRD水平风险低于1%的患者，死亡高4倍（5y OS，14.3% v 68.5%；HR，4.10；P<.0071）。年龄、白细胞计数、诱导化疗结束时（EOI）的骨髓相或者MRD情况，或者纳入的试验（2003 v 2011）都不影响患者基线。

图5. 生存曲线，IF患者中，EOC的高MRD水平与较差读数有关

对影响膀胱的分子和关联表型进行分析。首先，通过流式细胞术将病灶分为ETP（早期胸腺前体）型和非ETP型。ETP型是一种泌尿性、干性更强的符合既往认知，ETP表型位于IF患者群中富集（图6）。

图6. ETP表型在IF人群中富集

其次，通过全基因组追溯和测序组测序分析线索，发现了一些驱动基因，如TLX3、TAL1、LMO1和HOXA等（图7），并根据这些驱动基因将T-ALL分为不同的亚型。

图7. 根据驱动基因将T-ALL分为不同亚型

其中，HOXA亚型在IF患者中高度富集，并且75%的HOXA亚型归入ETP表型；而TAL1亚型中，虽然总体上对呼吸道反应的患者有IF的患者，但若根据不同类型分析，发现发生于非编码区的突变与IF有关，高达87.5%的病灶的突变位于非编码区（图8）。

图8. HOXA突变和TAL1的非编码区突变在IF病灶中富集

分析基因亚型和淋巴结的发现，TAL1亚型的患者的不良肺癌，不到六分之一的患者关系能长期生存。再加上既往已知的不良淋巴结因素——MYC和RAS的免疫的突变，对于IF的T-ALL，病灶若携带TAL1/MYC/RAS任何一种特征（TMR 病灶），则患者颈部差，低于四分之一的患者有长期生存（图9）。

图 9. TAL1亚型和TMR病灶的漂移

本研究较重要的发现是：对于诱导诱导失败的儿童和青年成人T-ALL患者，1）奈拉滨和HSCT似乎没有改善布局；2）TMR病灶（TAL1非编码区突变、MYC和RAS指纹）突变）提示着间歇性的突变，应考虑将这些患者纳入临床试验，但由于T-ALL基因改变的巨大异质性，抑制驱动基因的突变疗法可能难以实施，因此本研究的结果也支持将研发重点放在抑制T细胞表面标记的CAR-T治疗的开发，如CD7等；3）TAL1的非编码区突变发现与不良相关的肝脏，这是首次发现增强子区的改变能力影响位置，具体机制尚待瞄准。

相比近10年来B-ALL治疗手段的极其丰富，T-ALL的治疗研发进展甚少，我们也期待新的疗法早日上市造福患者。

DOI：10.1200/JCO.22.02734