全面力证生命 更能信赖于心

自1998年全球上市，到2001年进入中国市场至今的12年来，氯吡格雷在动脉粥样硬化形成性疾病的抗血小板策略方面积累了充实的循证医学证据。无论在急性冠脉综合征(ACS)、神经科抗缺血性卒中，以及外周动脉血管疾病领域都深刻地影响了抗血小板治疗领域的发展，推动了多部国外和国内指南的更新，并自始至终是各类指南的Ⅰ类推荐药物。时至今日，尽管有新的抗血小板药物出现，氯吡格雷仍然以其全面、强有力的循征医学证据和丰富的临床应用经验，成为抗血小板治疗的基石用药，深得临床医师的信赖。

最早证实单用氯吡格雷优于阿司匹林的研究-1996年CAPRIE研究

之前，已有一些临床试验肯定了长期抗血小板治疗降低临床血栓事件风险的作用，但是抗血小板药物阿司匹林和噻氯匹定却仍存有严重潜在副作用。作为一种新型噻吩并吡啶类血小板聚集抑制剂，氯吡格雷的临床疗效得到CAPRIE研究(在高危缺血事件患者中对比氯吡格雷和阿司匹林疗效和安全性)的首次肯定。该研究结果1996年发表于《柳叶刀》杂志(Lancet 1996,348:1329)。

CAPRIE研究是一项随机、双盲、国际性临床研究，共纳入新发缺血性卒中、心肌梗死或有症状的周围血管病患者19185例，随机分为两组，分别服用阿司匹林325mg/d或氯吡格雷75mg/d，随访时间长达3年，平均1.91年。意向治疗分析显示，氯吡格雷组缺血性卒中、心梗或血管性死亡发生率为5.32%/年，而阿司匹林组为5.83%/年。与阿司匹林组相比，应用氯吡格雷的患者相对风险下降8.7%(P=0.043，图1)。两组在安全性方面无显著差异。与阿司匹林相比，氯吡格雷组胃肠道出血发生率更低，且并未出现更多的中性粒细胞减少。

因而，CAPRIE研究者认为，动脉粥样硬化患者长期服用氯吡格雷，其降低缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的风险优于阿司匹林，此外，前者的总体安全性至少与中等剂量的阿司匹林相当。

图1 CAPRIE研究结果

揭幕阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板时代的到来-2001年CURE研究

虽然有阿司匹林、肝素等治疗手段，非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者心血管事件再发风险仍然较高。为了探索如何降低ACS患者的短期及长期缺血事件的再发风险，研究者进行了CURE研究(不稳定性心绞痛患者服用氯吡格雷预防复发事件研究)，研究结果于2001年发表于《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed2001，345：494)。

CURE研究共计纳入12562例急性发作24h内的NSTE-ACS患者，随机分组后分别给予阿司匹林+氯吡格雷(300mg负荷剂量，继以75mg/d维持)或阿司匹林单药治疗3~12个月。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点。

研究结果显示，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗显著降低主要终点事件发生率20%(9.3%对11.4%，P<0.001，图2)。主要终点事件或难治性缺血事件发生率方面，联合治疗组也显著低于阿司匹林单药治疗组(16.5%对18.8%，P<0.001)。进一步分析显示，氯吡格雷的获益在随机化后数小时内即体现出来，随机化后24h内联合治疗组心血管死亡、非致死性心梗、卒中、难治性或严重缺血均明显低于阿司匹林单药治疗组[1.4%对2.1%;风险比(HR)=0.66;95%可信区间(CI)0.51~0.86]。安全性方面，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗组的严重出血更为常见[3.7%对2.7%，相对风险比(RR)=1.38，P=0.001]，但两组威胁生命的出血事件(P=0.13)或出血性卒中发生率无显著差异。

2001年CURE研究结果发布后，2002年，欧洲心脏病学会(ESC)NSTE-ACS指南即收录该研究，并据此建议：对于NSTE-ACS患者，推荐使用氯吡格雷用于急性期的治疗，及长期维持治疗9~12个月(Ⅰ，B)。2002版美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死(UA/NSTEMI)指南同样引用了该研究结果，并推荐NSTE-ACS患者入院后尽快在阿司匹林基础上加用氯吡格雷治疗，至少1个月(Ⅰ，A)，可用至9个月(Ⅰ，B)。

加拿大汉密尔顿健康科学学院的梅塔(Mehta SR.)教授评论指出，ACC/AHA指南推荐PCI术后进行9个月的双联抗血小板治疗，因为这是CURE研究中的中位治疗时间，而CURE研究中最长的治疗时间为1年，也就是说，氯吡格雷治疗9个月以上在生物学上是合理的(J Invasive Cardiol. 2003 Mar;15 Suppl B:17B-20B)。

图2 CURE研究结果

第一个验证双联抗血小板治疗对于PCI患者疗效及安全性的研究-2001年PCI-CURE研究

CURE研究发表同时，CURE研究的亚组分析——PCI-CURE研究发表于《柳叶刀》杂志(Lancet. 2001 Aug 18;358(9281):527-33)。对2658例行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的NSTE-ACS患者分析结果显示，与单用阿司匹林相比，患者住院期间行PCI之前(中位时间：6天)预先给予氯吡格雷+阿司匹林治疗(中位时间：10天)，可显著减少PCI后30天内主要终点事件发生率30%(心血管死亡、心肌梗死和靶血管血运重建组成的复合终点，4.5%对6.4%，P=0.03，图3)。两组严重出血事件发生率无显著差异(P=0.64)。

PCI术后，两组患者揭盲后80%应用氯吡格雷4周，随访8个月结果显示，与单用阿司匹林相比，双联抗血小板治疗也可使心血管死亡、心肌梗死和靶血管血运重建事件发生率显著降低(18.3%对21.7%，P=0.03)。

该研究提示，择期接受PCI的患者应预先给予氯吡格雷，并持续长期给药，以减少早期和晚期缺血性心血管事件。美国北卡罗莱纳大学斯坦胡波(Steinhubl SR)教授等评论指出，PCI-CURE研究为PCI术后超过4周的持续氯吡格雷加阿司匹林的双联抗血小板治疗的获益提供了迄今为止最好的数据(JAMA. 2002 Nov 20;288(19):2411-20)。

2002版ESCNSTE-ACS指南引用了最新发表的PCI-CURE研究结果，并指出，该研究结果提示，置入支架的患者术后尽快进行阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板并维持8个月，与心血管死亡、心肌梗死及血运重建的发生率降低相关。2002~2012版ACC/AHAUA/NSTEMI指南同样引用了该研究结果，同时明确氯吡格雷对于NSTE-ACS患者的重要性，并推荐：择期PCI的NSTE-ACS患者，若无高出血风险，则应进行氯吡格雷治疗至少1个月(Ⅰ，A)，可持续至9个月(Ⅰ，B)。

　　 图3  PCI-CURE研究结果

奠定氯吡格雷在PCI患者术前预处理及术后长期应用的地位-2002年CREDO研究

CURE及其亚组分析PCI-CURE研究虽然证实了，阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗对于NSTE-ACS患者在降低缺血事件方面的获益，但这一治疗方案何时启动以及最佳治疗时程仍需更多的循证证据。鉴于此，CREDO研究(氯吡格雷在观察研究中降低事件发生研究)探讨并评估了PCI术前给予氯吡格雷预处理与及PCI术后长期治疗(12个月)的获益(JAMA. 2002 Nov 20;288(19):2411-20)。

CREDO研究入组来自北美99个中心的2116例PCI患者，于术前3~24h在阿司匹林治疗基础上随机分组给予负荷剂量氯吡格雷(300mg)或安慰剂治疗;术后，氯吡格雷组继续氯吡格雷(75mg/d)维持治疗1年，而安慰剂组则在氯吡格雷维持治疗28天后转换为安慰剂治疗。

结果显示，氯吡格雷(75mg/d)长期(1年)治疗显著降低死亡、心肌梗死和卒中复合终点事件26.9%(8.45%对11.48%，P=0.02，图4)。安全性方面，与安慰剂组相比，氯吡格雷未显著增加1年大出血发生风险(8.8%对6.7%，P=0.07)。

研究者进一步分析了CREDO研究中术前应用300mg负荷剂量氯吡格雷的最佳时间(JAmCollCardiol2006，47：939)。结果显示，术前应用氯吡格雷的时间越早，减少28天主要终点事件(死亡、心肌梗死和急性靶血管血运重建)的获益越明显。与安慰剂组相比，氯吡格雷应用时间>15h组可降低主要终点事件58.8%(P=0.028)。

CREDO研究结果不仅提示了术后氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板治疗1年能显著降低PCI患者血栓事件，同时也表明，氯吡格雷充足的剂量及PCI术前预处理可以提供良好的抗血小板效果以预防PCI相关急性血栓并发症的发生，提示临床：越早的氯吡格雷负荷量使用，可带来越大的临床获益。

Steinhubl SR教授评论指出，“目前CREDO研究数据进一步证实进行氯吡格雷预处理非常重要，尤其是在术前至少15h给药更好。由于医疗环境的限制，一些患者是在进行血管造影诊断并转院后才进行PCI，这为氯吡格雷预处理提供了充足的时间。CREDO研究为这些人群PCI术前抗血小板治疗提供了重要启示。

2005年ESCPCI指南建议，计划行PCI治疗的患者给予负荷剂量(300mg)氯吡格雷，药物洗脱支架(DES)置入后建议氯吡格雷应用6~12个月(Ⅰ，C)。2007年ACC/AHAUA/NSTEMI指南建议，对于置入金属裸支架的患者，术后氯吡格雷应用至少1个月，最好1年(Ⅰ，B);置入DES的患者，建议术后氯吡格雷应用至少1年(Ⅰ，B)。

　　 

　　图4  CREDO研究结果

充分肯定氯吡格雷在中国急性心梗患者中的疗效和安全性的研究-2005年COMMIT-CCS2研究

氯吡格雷对于NSTE-ACS患者的疗效已经得到证实，然而，对于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者，仅有小规模临床研究证实了溶栓后阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗的获益。为了进一步明确在阿司匹林基础上加用氯吡格雷对于STEMI患者的影响，阜外心血管病医院中国牛津国际医学研究中心进行了COMMIT-CCS2研究(氯吡格雷和美托洛尔心肌梗死研究-第二项中国心脏病研究)，该研究结果于2005年发表于《柳叶刀》杂志(Lancet. 2005 Nov 5;366(9497):1607-21)。

COMMIT-CCS2研究入组45852例发病24h内住院的中国急性心肌梗死(AMI)患者，随机分为阿司匹林+氯吡格雷75mg/d组或阿司匹林+安慰剂组。其中，93%的患者心电图表现为ST段抬高或束支传导阻滞。

结果显示，与阿司匹林单用相比，阿司匹林与氯吡格雷联合应用显著降低复合终点(死亡、再发心肌梗死、卒中)的相对风险9%(9.2%对10.1%，P=0.002，图5)。同时显著降低死亡风险7%(7.5%对8.1%，P=0.03)，无论患者是否接受溶栓治疗均可获益。所有患者，包括年龄≥70岁的患者或行溶栓治疗的患者，均未观察到两组间致死性出血、需输血的出血或颅内出血风险的显著差异。

COMMIT-CCS2研究提示，在阿司匹林或溶栓等基础治疗上，中国AMI患者常规加用氯吡格雷(75mg/d)可安全减少院内死亡和大血管事件发生。

美国波士顿哈佛医学院布莱根女子医院(BrighamandWomen’sHospitalandHarvardMedicalSchool)萨巴亭(MarcSSabatine)教授评论指出，这是10年来STEMI患者药物溶栓治疗领域的第一次变革，而这种变革将降低患者死亡率。在阿司匹林基础上增加氯吡格雷抗栓治疗，有利于闭塞血管的持续灌注。该研究结果证实了STEMI患者起始溶栓时即常规给予氯吡格雷的价值。令人惊喜的是，氯吡格雷带来的这种获益在用药第一天即显示出来(Lancet2005，366：1588)。

　　 

　　图5  COMMIT-CCS2研究结果

急性心肌梗死再灌注治疗的又一重大突破-2005年CLARITY-TIMI 28研究

与COMMIT-CCS2研究相同，为了证实在阿司匹林基础上加用氯吡格雷能否使正在接受溶栓治疗的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者更多获益，CLARITY-TIMI28研究(氯吡格雷作为辅助再灌注治疗——心肌梗死溶栓治疗)启动，结果发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med. 2005 352(12):1179)。

该研究纳入3491例18~75岁发作12h内的STEMI患者，在阿司匹林和溶栓基础治疗上，随机分为两组，分别接受氯吡格雷(300 mg负荷剂量，继以75 mg/d维持)或安慰剂治疗。在随后的48~192h内，患者接受血管造影检查。主要有效性终点为血管造影显示梗死相关冠脉再闭塞(TIMI 0级或1级血流)、死亡或血管造影前心梗复发组成的复合终点。

结果显示，与安慰剂组相比，加用氯吡格雷组患者主要终点事件相对风险降低36%(15%对21.7%，P<0.001)。随访30天时，加用氯吡格雷组心血管死亡、心梗复发及缺血导致需要紧急血运重建的相对风险降低20%(11.6%对14.1%，P=0.03，图6)，但未增加TIMI大出血(P=0.64)和颅内出血(P=0.38)发生率。

该研究提示，STEMI患者在阿司匹林和溶栓治疗上加用氯吡格雷，具有改善梗死血管再通率、降低缺血并发症的作用。

2007年ACC/AHA STEMI指南更新中引用COMMIT-CCS2研究和CLARITY-TIMI28研究结果，并推荐对于STEMI患者，无论是否进行溶栓治疗，都应该在阿司匹林基础上加用氯吡格雷75 mg/d(Ⅰ，A)，并持续至少14天(Ⅰ，B)。

2008年ESC STEMI指南同样引用上述两项研究结果，并推荐STEMI患者若行直接PCI，则建议给予氯吡格雷负荷剂量至少300 mg(Ⅰ，C)，若进行溶栓治疗，给予阿司匹林，年龄≤75岁者，应用氯吡格雷负荷剂量300 mg(Ⅰ，B)，年龄>75岁者，给予氯吡格雷起始维持剂量(Ⅱa，B)。

　　 

　　图6  CLARITY-TIMI研究结果

肯定氯吡格雷PCI术前预治疗作用-2005年PCI-CLARITY研究

多项研究证实了PCI术后双联抗血小板治疗可以减少血栓事件及缺血性事件。然而，何时开始应用氯吡格雷这一问题一直存在争议。指南也未常规推荐PCI术前进行氯吡格雷预处理。鉴于此，Marc S.Sabatine等人对CLARITY-TIMI 28研究中的PCI人群进行了亚组分析(JAMA. 2005;294(10):1224)。

该分析共纳入1863例拟行PCI的心肌梗死患者，所有患者均接受溶栓治疗及阿司匹林。其中，933例随机分入氯吡格雷预处理组，这些患者到达医院接受溶栓治疗的同时即开始氯吡格雷治疗(300 mg负荷剂量，继以75 mg/d维持)，另有930例随机分入安慰剂组。

结果显示，氯吡格雷预处理可显著降低患者主要终点事件(从PCI到随机后30天的心血管死亡、再发心肌梗死或卒中的复合终点)发生率46%(3.6%对6.2%，P=0.008，图7)、显著降低PCI之前的心肌梗死和卒中发生38%(4.0%对6.2%，P=0.03)，以及次要终点事件(包括PCI前发生心肌梗死或卒中和从PCI到随机后30天的心血管死亡、再发心肌梗死或卒中的复合终点)发生率41%(7.5%对12.0%，P=0.001)。两组TIMI大出血及小出血事件发生率相似(P>0.99)。

该研究提示，与手术当天开始使用氯吡格雷相比，PCI术前进行氯吡格雷预处理可明显降低心血管死亡和缺血并发症风险。

美国肯塔基大学David J. Moliterno和Steven R.Steinhubl两位教授评论指出，PCI-CLARITY研究提供了非常重要的数据，该研究结论明确：接受溶栓治疗的STEMI患者也应该进行氯吡格雷治疗(300 mg负荷剂量，继以75 mg/d维持)(JAMA. 2005 Sep 14;294(10):1271)。

　　 

　　图7  PCI-CLARITY研究结果

探索PCI患者应用氯吡格雷、阿司匹林的最佳负荷剂量-2010年CURRENT OASIS7研究

随着上述一系列临床证据的涌现、国际国内指南的更新，PCI围术期应用阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗已成为常规。然而，随着早期PCI应用不断增多，对抗血小板治疗快速起效和更高水平抑制血小板功能提出了更高的要求。早期的研究，如ISARCHOICE、ALBION提示，双倍负荷量氯吡格雷600 mg可在短期内(2~3小时)迅速达到血小板的最大聚集抑制率，AMYDA2研究结果提示，加倍负荷量氯吡格雷600 mg较标准剂量300mg可更有效降低ACS患者缺血事件发生率。CURRENT OASIS7研究(氯吡格雷和阿司匹林用于减少事件复发的最佳剂量-第7项评估缺血症状治疗策略的研究)旨在探讨双联抗血小板用于ACS及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的最佳剂量策略，其结果发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med. 2010;363(10):930)和《柳叶刀》杂志(Lancet. 2010;376(9748):1233)。

该项2×2析因分析研究在39个国家的597个中心开展，共纳入25086例18岁以上的NSTE-ACS或STEMI并计划接受早期(<72小时)有创治疗策略的患者。这些患者被随机分配至加倍剂量氯吡格雷组(首日600 mg，第2~7天150 mg，之后75 mg/d维持)、氯吡格雷标准剂量组(首日300 mg，之后75 mg/d维持)、阿司匹林低剂量组(75~100 mg/d)或阿司匹林高剂量组(300~325 mg/d)。主要终点为30天的心血管死亡、心肌梗死或卒中。

结果显示，对于总体人群而言，双倍剂量氯吡格雷与标准剂量氯吡格雷相比，主要心血管事件发生率并无显著差异(4.2%对4.4%，P=0.30)。研究中17263例患者接受了PCI治疗，对于PCI人群而言，双倍剂量较标准剂量的氯吡格雷显著降低主要终点事件发生风险14%(3.9%对4.5%，P=0.039，图8)，同时显著降低确定的支架内血栓形成风险46%(0.7%对1.3%，P=0.0001)。临床获益在给药后第2天即开始，且与置入支架的类型无关。加倍剂量组CURRENT定义的大出血发生率高于标准剂量组(1.6%对1.1%，P=0.009)，但致命性出血(0.07%对0.2%，P=0.12)及颅内出血(0.04%对0.05%，P=0.73)发生率无显著增加。

研究结果提示，对于早期采取侵入性治疗策略和拟早期接受PCI治疗的ACS患者可考虑给予双倍剂量的氯吡格雷的治疗方案。

法国巴黎心血管病研究所Silvain J教授等评论道，“作为首项大规模比较高剂量与标准剂量氯吡格雷两种治疗策略的随机对照研究，CURRENT OASIS7研究评估了更高剂量的P2Y12血小板受体抑制剂对缺血事件的额外获益。CURRENT OASIS7研究提供的循证医学数据必然会影响临床医生对NSTE-ACS患者的治疗”(Circ Cardiovasc Interv. 2011 Feb 1;4(1):95-103)。

基于CURRENT OASIS7等研究证据，2011年ESCNSTE-ACS指南依据最新证据推荐氯吡格雷300 mg负荷量、75 mg/d维持治疗;对于ACS拟行PCI的患者，氯吡格雷的负荷剂量可以提高到600 mg(Ⅰ，B)。在更新版的欧洲指南中，氯吡格雷是唯一的ⅠA级推荐的P2Y12受体拮抗剂，并强调所有P2Y12受体拮抗剂都应维持12个月治疗，除非有禁忌证或高出血风险。

2011年美国心脏病学会基金会(ACCF)/AHA/美国心血管造影和介入学会(SCAI)PCI指南指出，600 mg的氯吡格雷不仅可用于ACS患者，也可用于非ACS患者。

　 

　　图8  CURRENT-OASIS 7研究结果

首项评价行PCI且服用OAC患者的最佳抗血小板治疗的随机临床试验-2013年WOEST研究

对大多数心房颤动且具有高血栓栓塞风险的患者以及机械性瓣膜患者来说，如果合并冠状动脉粥样硬化性心脏病并需要进行PCI，需要进行氯吡格雷、阿司匹林和华法林三药联合使用，但这会明显增加大出血风险。在这样的背景下，WOEST(在口服抗凝治疗的冠脉支架患者中何为最佳抗血小板和抗凝治疗)试验对这一问题进行了探讨，结果发表于《柳叶刀》杂志(Lancet. 2013 ;381(9872):1107)

WOEST 研究纳入比利时和荷兰15个中心573例长期接受OAC 治疗的PCI患者，以1：1随机分入双联治疗组(OAC+75 mg/d氯吡格雷)和三联治疗组(OAC+75 mg/d氯吡格雷+80 mg/d 阿司匹林)，置入裸金属支架(BMS)的患者药物治疗至少持续1 个月，置入DES 的患者治疗1年。

随访1年，主要终点分析结果显示，与三联治疗相比，接受双联治疗者累计总出血事件发生率显著降低(44.4% 对19.4% ，P<0.0001，图9)，小出血和轻微出血事件显著减少。次要终点(卒中、死亡、心肌梗死支架血栓形成和靶血管血运重建复合终点)分析显示，双联治疗和三联治疗的复合疗效终点事件发生率分别为11.3%和17.7%，P=0.025，HR 为0.60，双联治疗组的总死亡率也较三联治疗组显著降低(2.6%对6.4%，P=0.027)。

该结果提示，对于那些具有长期口服OAC 又行冠状动脉内支架置入的高出血风险人群，术后不使用阿司匹林，减为双联治疗能够显著减少出血风险，同时不增加支架血栓形成、心肌梗死或卒中风险。

美国罗切斯特梅奥诊所David Holmes博士指出，支架术后房颤患者如何治疗是一个很大的临床课题。WOEST 研究结果具有非常重要的临床意义，可能会改变指南。苏格兰爱丁堡大学Keith Fox 博士说道，本研究之前，这方面的相关报道非常少，这一课题值得认真研究。抗凝加抗栓强有力的联合治疗可用来预防血栓风险，但是，临床医生越来越重视降低出血风险的重要性，因此WOEST 研究是一场革新，需要明确的是，更强有力并不代表更好。(Lancet. 2013 Mar 30;381(9872):1080)

图9 WOEST研究结果