盘点：膀胱疾病研究进展
2018-06-21 AlexYang MedSci原创
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！【1】Brit J Cancer：英国膀胱癌患者治疗后健康相关生活质量研究 目前，在膀胱癌治疗后生活质量方面的情况了解还很少。这种常见
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！
目前，在膀胱癌治疗后生活质量方面的情况了解还很少。这种常见的癌症所使用的治疗方法能够影响泌尿、性功能和肠道功能。最近，有研究人员为了探明上述情况，进行了相关的调查研究。
研究总共有673名患者响应；包括了500名（74%）男性，且539名（80%）具有共存的条件。大多数的响应者接受了内窥镜治疗（60%），然而92名（14%）和99名（15%）患者分别接受了根治性膀胱切除术或者放射治疗。调查问卷完成比例比较多样（51-97%）。使用欧洲5维健康量表（EQ-5D）通用域(59-74%)的治疗组报道的问题不少于1个。普通的活动能力是最为常见的担忧。在内窥镜（34-37%）和放射治疗（44-50%）后尿频是常见的问题。另外，在某一群体中更加倾向于报道常见的、癌症常见的或者癌症特异性的问题；尤其是那些具有共存长期条件的患者和那些放射性治疗的患者。
最后，研究人员指出，在他们的研究群体中，他们的研究阐释了评估病人报道结果的重要性。更大的以及更具有深度的研究是需要的，从而全面的理解膀胱癌患者面对的挑战。
最近，有研究人员为了评估患有肌肉侵入性膀胱癌（MIBC）患者经历膀胱部分切除术（PC）后的肿瘤结果、相关的并发症和术后健康相关的生活质量（HR-QoL），他们进行了相关的研究，研究包括了27名经历了cT2 MIBC开放PC手术的患者。研究人员利用一个简单的Cox's比例风险回归模型来评估一些潜在的预后因素与生存的关系，利用EORTC QLQ-C30调查问卷3.0版本评估了术后HR-QoL。
研究发现，在PC样本中最终的病理肿瘤阶段为： pT0： 18.5%， non-MIBC： 3.7%， MIBC： 74.1%， pCIS： 14.8%。评估的5年总的和无进展自由生存率分别为53.7%和62.1%。5（18.5%）名患者经历了局部MIBC复发。总之，挽救性膀胱切除率为18.5%。90天的致死率为0%。无进展生存的的明显风险因素为血管侵入（HR 5.33）和肿瘤在PC样本中的多灶性（HR 4.5），以及PC期间的输尿管再植（HR 4.53）。另外，手术中并发症，30天河90天主要并发症发生率为7.4%，总的长期并发症发生率为14.8%。术后，在他们的PC群体中，平均（IQR）全身健康状态和QoL为79.2（52.1-97.9）。开放PC能够为MIBC提供足够的癌症控制效果，并且在选择的案例中HR-QoL情况也较好。
最后，研究人员指出，开放PC能够产生长期膀胱保护效果，并且重度围术期并发症发生率是可接受的，甚至在高度并发症患者中也是如此。
新辅助化疗联合根治性膀胱切除是肌层浸润膀胱癌的标准治疗方式。顺铂为基础的剂量密度方案与标志的化疗方案相比有更好的治疗效果，但是理想的新辅助治疗方案仍需进一步探索。JCO近期发表了一篇文章，评估6个周期的新辅助剂量密度吉西他滨联合顺铂（ddGC）治疗肌层浸润膀胱癌患者中的有效性和耐受性。
患者接受每两周接受ddGC（day1 吉西他滨2500mg/m2，day1和2 顺铂35mg/m2）治疗，持续6个周期后进行根治了膀胱切除术。主要的研究终点为病理性降期为非肌层浸润疾病（＜pT2N0）的情况。未进行根治性膀胱切除术的患者为无反应患者。治疗前肿瘤进行二代测序以发现化疗敏感性的预测标志。研究最终纳入49例患者。46例可评估的患者中57%降期至＜pT2N0。病理缓解与无复发生存和总生存改善有关。19例患者因毒性反应进行剂量调整。67%的患者完成了6个周期治疗。没有患者因为化疗相关毒性反应而未进行根治性膀胱切除术。最常见的治疗相关不良反应为贫血。DNA损伤反应基因改变与化疗敏感性有关。中位随访时间2年，出现DNA损伤反应基因改变的患者无1例出现复发。
文章最后认为，6个周期的ddGC治疗肌层浸润膀胱癌有效且耐受性良好。治疗前肿瘤检测到DNA损伤反应基因改变是预测化疗敏感性，持续缓解和更好的长期生存的有力标志。
膀胱癌可分为非肌肉侵润型和肌肉侵润型两个亚类。而后者的恶性程度明显增加，并且伴随着局部组织侵润和转移。依据北美的流行病学数据，局域性膀胱癌患者的五年生存率在 70% 左右，但是膀胱癌病患一旦被发现存在远端转移灶，其五年生存率仅为 6%。临床上大约有 15% 的非肌肉侵润型膀胱癌会最终转化为肌肉侵润型。因此，甄别出对于膀胱癌细胞侵袭转移的关键驱动基因是重要的科学问题。
虽然以前的小鼠模型等实验证据提示了 Wnt 通路参与膀胱癌的进展，但是膀胱癌中鲜有该通路中遗传突变基因的报道。这提示了膀胱癌进程中应该存在着其他重要的参与 Wnt 通路活化的未知基因的改变。研究团队首先建立低侵袭和高侵袭能力的两个膀胱癌细胞系亚群，并采用质谱的分析手段在蛋白质组水平上分析不同侵袭能力的膀胱癌细胞株亚群的差异。通过结合 TCGA 数据库和现有的膀胱癌组织的免疫组化及临床相关性分析，研究团队证实了差异谱中一个名为 Wnt7a 基因的表达与膀胱癌的转移呈现正相关，并且是膀胱癌的一个不良预后指标。而现有的报道显示，作为 Wnt 配体之一的 Wnt7a 在不同的肿瘤类型中可以通过激活经典和非经典的 Wnt/β-catenin 分别扮演促癌和抑癌两个截然相反的角色。而 Wnt7a 在膀胱癌中的具体作用尚无相关报道。因此，研究团队进一步利用敲降和给予膀胱癌细胞株重组 Wnt7a 处理，观察到在膀胱癌细胞中 Wnt7a 通过激活经典 Wnt/β-catenin 通路，促进上皮向间质转变以及 MMP1 和 MMP10 的表达，进而引发膀胱癌细胞的侵袭转移作用。稳定过表达 Wnt7a 的膀胱癌细胞能够在体内体现出更强的肺部转移能力。同时，研究团队还通过生物信息学手段分析并验证了高转移膀胱癌细胞中 miR-370-3p 的表达下降是膀胱癌中 Wnt7a 表达水平上升的重要原因之一。最后，研究人员在临床样本中验证了 Wnt7a、核定位的β-catenin、MMP10 以及 miR-370-3p 的相关性。
一氧化氮和硫化氢在神经调控的膀胱分泌区域的松弛中具有重要的作用。在膀胱颈，4型磷酸二酯酶（PDE4）的表达已经有所研究，并且PDE4抑制剂，比如咯利普兰，能够促使平滑肌松弛。最近，有研究人员调查了PDE4同工酶在膀胱颈气态抑制性神经传递中的作用。研究使用了蛋白免疫印迹和双重免疫组化染色技术，还进行了内源性硫化氢产生测量和电场刺激（EFS）试验。
研究发现，在猪和人类两个物种中，平滑肌层神经纤维中PDE4和PDE4A的表达丰富。更多的是，罗氟司特能够比他达拉非引起更大程度上的平滑肌松弛。在猪样本中，硫化氢的产生能够被硫化氢和一氧化氮合成酶抑制剂消减，但是可以由罗氟司特的作用而增加。由EFS引起的松弛可以由罗氟司特的作用而得到加强。
最后，研究人员指出，这些结果表明了PDE4，主要是PDE4A，主要位于猪和人类膀胱颈神经纤维中，并且在膀胱经神经纤维中，罗氟司特能够产生强力的平滑肌松弛。在猪种，罗氟司特增强硫化氢的产生和EFS诱导的松弛表明了PDE4对一氧化氮和硫化氢调控的抑制性神经传递具有调制作用。
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