Cell子刊：如何修补“破碎的心”
2014-11-11 佚名 生物通
最近，美国索尔克生物研究所的研究人员，通过再激活动物细胞中存在的长期休眠的分子机制，治愈了活体小鼠的受损心脏，这一发现可以帮助人类心脏疾病的新疗法铺平道路。这一新的研究结果，发表在2014年11月6日的Cell Stem Cell杂志，该研究表明，尽管成年哺乳动物通常不能再生受损组织，但是它们可能保留一种潜在的能力。当索尔克研究人员阻断四种被认为抑制这些再生器官程序的分子时，他们发现，小鼠心脏再生
最近，美国索尔克生物研究所的研究人员，通过再激活动物细胞中存在的长期休眠的分子机制，治愈了活体小鼠的受损心脏，这一发现可以帮助人类心脏疾病的新疗法铺平道路。
这一新的研究结果表明，尽管成年哺乳动物通常不能再生受损组织，但是它们可能保留一种潜在的能力。当索尔克研究人员阻断四种被认为抑制这些再生器官程序的分子时，他们发现，小鼠心脏再生和愈合都有了重大的改进。
该研究结果，为对抗心脏病的新型临床治疗对策，提供了一种概念证明。根据美国疾病控制和预防中心资料显示，在美国每年有大约60万人死于心脏病，超过艾滋病和所有癌症类型的组合。
本文资深作者、索尔克基因表达实验室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte说：“器官再生是一个有趣的现象，似乎能概括发育期间发生的过程。然而，尽管我们目前了解胚胎发生和发育是如何进行的，但是，阻止成年哺乳动物再生的作用机制，仍然不清楚。”
在我们身体每个细胞的基因组中，我们具有产生一个器官所需要的信息。Izpisua Belmonte的研究小组多年来一直致力于阐明参与胚胎发育以及再生生物体（如斑马鱼）中潜在根本愈合反应的关键分子。
事实上，早在2003年，Izpisua Belmonte的实验室就首次发现了斑马鱼心脏再生之前的信号。2010年Nature发表的一项研究中，研究人员描述了斑马鱼中再生是如何发生的。不是干细胞侵入受损的心脏组织，而是心肌细胞本身还原到前体样状态（这一过程被称为“分化”），反过来，这又允许它们在组织中增殖。
Izpisua Belmonte实验室博士后研究人员Ignacio Sancho-Martinez说：“当你谈论这些事情时，人们想到的第一件事是，你疯了。这是一个奇怪的主意，因为我们把再生与蝾螈和鱼联系起来，而不是哺乳动物。”
大多数其他研究已经注意到新生哺乳动物的心脏，以寻求关于增殖的分子线索，但无济于事。本文第一作者、Izpisua Belmonte实验室博士后研究人员Aitor Aguirre说：“相反，我们认为，如果鱼知道如何去做，它们一定会教给我们什么事情。”
研究小组决定把重点放在microRNA，部分是因为这些短链RNA控制着许多基因的表达。他们对斑马鱼心脏愈合过程中表达水平发生改变、在哺乳动物基因组中也保守的microRNA，进行了综合筛选。
他们特别发现了四个分子——MiR-99、MiR-100、Let-7a和Let-7c，符合他们的标准。所有这些分子，在斑马鱼心脏损伤过程中都被抑制，它们也存在于大鼠、小鼠和人类中。
然而，在对培养皿中培养的哺乳动物细胞和心脏损伤活体小鼠进行的研究中，研究小组发现，这些分子的水平在成年动物中很高，并没有随损伤而下降。所以，该研究小组使用心脏特异性腺相关病毒，来靶定这四个microRNA中的每一个，用实验方法抑制它们的水平。
将抑制剂注射到心脏病发作小鼠的心脏中，可触发心肌细胞的再生，改善心脏的许多物理和功能方面，例如心壁的厚度和泵血能力。经过治疗后，研究人员发现，由心脏病发作引起的疤痕，比对照组显著降低。
在治疗后三个月和六个月（在小鼠生命中，这是很长一段时间），这种改善仍然很明显。Sancho-Martinez说：“好消息是，成功并不局限于短期，这在心脏再生生物学中是很常见的。”
新的研究只集中在初始筛选中出现的70个microRNA候选者中的少数几个。Sancho-Martinez说，这些其他分子，将可能在心脏细胞增殖、愈合伤疤和促进新血管形成过程中，发挥作用，这些过程对于心脏的修复至关重要。数据是可供使用的，因此其他研究团队可以专注于他们感兴趣的分子。
Izpisua Belmonte小组下一步是转向更大的动物，以探讨是否“再生重编程”能够在更大的心脏中发挥作用，以及治疗后的延长期。而且，尽管在治疗后2周，病毒包装从动物身体消失，科学家们仍在试图研究一种新方法，来传递抑制剂，以完全避免病毒的必要性。
相关研究：
Pulecio J1, Nivet E, Sancho-Martinez I, Vitaloni M, Guenechea G, Xia Y, Kurian L, Dubova I, Bueren J, Laricchia-Robbio L, Izpisua Belmonte JC.Conversion of human fibroblasts into monocyte-like progenitor cells.Stem Cells. 2014 Nov;32(11):2923-38. doi: 10.1002/stem.1800.
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