类风湿关节炎的基础与临床研究进展

　2011年9月16～17日，由北京大学医学部主办的第三届类风湿关节炎（RA）国际论坛在北京举行。论坛秉承“新进展、新思维、新热点”的主题，邀请了欧洲抗风湿病联盟（EULAR）主席、国际风湿免疫病杂志主编等国际著名类风湿关节炎领域的专家，进行了20多场精彩大会报告，他们与中华医学会风湿病学分会各常委等专家一起对RA的基础及临床研究进展进行了充分交流与讨论。

　　中华医学会风湿病学分会主任委员、大会主席栗占国教授在总结此次大会时强调，RA是最常见、致残率最高的风湿免疫病，我国目前有500万患者，但误诊误治的情况十分普遍。提高本病的诊治和研究水平是全国风湿病学界医师须共同面对的挑战。可喜的是，近年来RA的研究已取得了很大进步。本届论坛充分展现了国内外RA诊治与研究的最新进展情况，进一步加快了中国RA临床及基础研究走向世界的步伐。

　　■基础研究

　　RA的遗传学研究

　　全基因组关联研究（GWAS）与RA

　　安徽医科大学皮肤病研究所所长张学军教授在题为“GWAS的过去、现在和未来”的报告中提到，深入分析GWAS数据、鉴定新的复杂疾病/性状易感基因/位点、多种疾病共同易感基因研究、基因型填补、基因-基因及基因-环境交互作用等新的策略已经被尝试应用于复杂疾病/性状GWAS的后续研究中。

　　张教授率领的团队已通过利用GWAS对包括RA在内的8种复杂疾病进行了研究。通过分析GWAS数据，并进行大样本验证，可揭示疾病的发病机制，对指导临床治疗具有重要意义。

　　多基因病遗传分析应注重自然选择和功能分析

　　北京大学人类群体遗传学研究室主任田小利教授指出，尽管基因对疾病的控制只是疾病发生的部分原因，但可通过遗传分析预测疾病的发生并发现新治疗靶点。

　　在进行遗传分析时应注意，自然选择对遗传学的作用非常大，要做好人群控制，充分认识疾病的危险因素。同时，由于遗传分析发现的仅是可疑位点而非致病位点，因此需要做功能分析并在不同人群中进行印证。

　　RA的发病机制

　　RA的新型T细胞亚群研究

　　第二军医大学徐沪济教授强调，风湿病致病机理的研究主要应从遗传、免疫耐受和效应分子三方面着手。

　　有关RA的新型T细胞亚群的研究发现，γδT细胞能产生大量Th17细胞，其可能是白介素（IL）-17最重要的趋化细胞。在炎性反应中，Th17细胞高表达IL-23R、IL-1R、Jak2/Stat3、CCR6，具有非常重要的致病作用。

　　CD39+T细胞具有很强的抑制功能，在激活腺苷酸酶、腺苷酸酶启动细胞因子中起重要作用。

　　记忆性T细胞在不同人群、不同阶段有较大差异，其作用机制有待进一步研究。

　　IL-17在RA中的致病作用

　　法国克劳德伯纳德（Claude Bernard）大学的米奥塞克（Miossec）教授讲道，其所进行的试验表明，内源性IL-17可刺激滑膜细胞产生IL-6；IL-17、IL-4和肿瘤坏死因子（TNF）α的协同作用促使RA滑膜细胞释放大量的巨噬细胞炎症蛋白（MIP）3α/趋化因子配体（CCL）20；TNF与IL-17A的协同作用可促使滑膜细胞分泌大量的IL-6。

　　IL-17的上述生物特性说明其可导致炎症和软骨破坏。对IL-17及其分泌细胞的早期干预，可控制慢性炎症，对病程较长的患者可考虑直接清除滑膜细胞或诱导细胞凋亡。

　　MIF在白细胞募集中的作用

　　澳大利亚莫纳什（Monash）大学南方临床医学院校长莫朗（Morand）教授研究发现，巨噬细胞移动抑制因子（MIF）在RA滑膜组织中表达。

　　内源性MIF在募集炎性白细胞的过程中发挥了重要作用，其可促进人内皮细胞的激活、人内皮细胞黏附分子的表达以及内皮细胞因子和趋化因子的表达。内源性MIF还可诱导CCL2介导的单核细胞募集。

　　此外，外源性MIF还可增加TNF介导的内皮细胞募集活性。

　　莫朗教授的研究提示，抑制MIF可能是治疗RA的有效途径。

　　RA的生物标志物与动物模型研究

　　北京大学第一医院风湿免疫科张卓莉教授在报告中指出，生物标志物是未来诊断和治疗RA的航标灯。对生物标志物的研究可探究RA的发病机制，区分疾病的亚型，指导治疗决策并判断预后。

　　北京大学人民医院风湿免疫科郭建萍研究员说，疾病动物模型研究具有以下5个特点：① 疾病的可复制性；② 按需取量；③ 可控制环境因素；④ 动物遗传背景明确；⑤ 简化多基因疾病为单基因疾病。

　　郭教授荟萃分析了矿物油诱导性关节炎（OIA）、姥纹烷诱导性关节炎（PIA）及胶原性关节炎（CIA）等RA动物模型的研究现状，并综述了每种模型的优点与不足。郭教授特别强调，开展RA动物模型研究更有助于推动RA发病机制及治疗研究的发展。

　　■临床研究

　　RA的早期诊断及干预策略

　　北京大学人民医院栗占国教授报告了“十一五科技支撑计划——RA早期诊断方法、治疗研究”的最新进展情况。

　　栗教授介绍说，目前已经发现了RA的多种新抗原、生物标志物和新型RA易感基因变异位点、中国人的RA易感基因等；提出并建立了我国的早期RA分类标准。

　　在治疗研究方面，提出了缓解病情抗风湿药（DMARD）强化治疗、来氟米特（LEF）每周一次治疗早期RA等新型治疗策略；根据基础研究中发现的候选靶位，研究设计了新型的RA干预策略，并证实了间充质干细胞可成为新的RA免疫治疗方法。

　　RA的治疗

　　EULAR RA指南解读

　　EULAR前主席什莫伦（Smolen）教授介绍了EULAR于今年发布的RA治疗推荐意见和临床实践指南，主要包括以下10项内容。

　　•治疗起点：一经诊断，即应使用DMARD治疗；

　　•治疗目标：尽可能在短时间内（3～6个月）达到临床缓解，如未缓解，应每1～3个月随检1次，根据疾病活动度调整治疗方案；

　　•对于活动性RA患者，甲氨蝶呤（MTX）为首选DMARD；

　　•如患者存在使用MTX的禁忌或不耐受，选用其他DMARD；

　　•关于非生物DMARD的单药与联合治疗，应注意并非所有的联合治疗都较单药治疗有效；

　　•低中高剂量糖皮质激素可与非生物DMARD联合治疗；

　　•按照是否有预后不良因素对患者进行分层；

　　•MTX或其他传统DMARD疗效不佳时，应加用生物制剂；

　　•一种TNFα制剂无效可换用另一种生物制剂；

　　•对于未使用过DMARD但有预后不良因素的患者，可以考虑初始即给予MTX和生物制剂联合治疗。

　　传统中药制剂新认识

　　美国国立卫生研究院（NIH）的利普斯基（Lipsky）教授谈到，目前在中国，乙醇提取的雷公藤制剂已经广泛用于RA的治疗。研究证实，使用雷公藤2周左右能显著降低C反应蛋白（CRP）、血清IL-6水平，与MTX相比能更好抑制影像学发展。

　　利普斯基教授的团队目前正致力于明确雷公藤制剂在RA中的作用机制，进一步明确雷公藤制剂中的活性成分从而优化和规范生产，加强质量控制。利普斯基教授等也正在进行雷公藤制剂治疗RA的Ⅲ期临床研究，以证明西方国家也可以广泛应用该药物。

　　B细胞靶向治疗

　　美国宾夕法尼亚州（Pennsylvania）大学的科恩（Cohen）教授介绍了美国临床实践中针对B细胞靶向治疗的使用情况。

　　利妥昔单抗是抗CD20单抗，用于治疗RA时每年仅须用药1～2次，且对细胞免疫缺陷患者有效。依帕珠单抗是人源化的抗CD22单抗，可以适度清除B细胞。B淋巴细胞刺激因子（BAFF）为B细胞激活的可溶性受体，抗BAFF治疗已用于治疗系统性红斑狼疮，但对RA无效。