盘点：氨磺必利——第二代抗精神病药物临床应用的注意事项

现阶段，全球精神分裂症终身患病率居高不下（3.8‰～8.4‰），发展中国家与发达国家患病率存在一定的差异，我国精神分裂症终身患病率为6.55‰左右。当前，我国精神分裂症患病人数为1700万左右，数量呈不断增加的趋势，而且该数字与实际患病人数可能存在一定的差距，实际患病人数数量可能更加庞大。

氨磺必利(Amisulpride)，别名阿米舒必利，为苯胺替代物类精神镇静药，是非典型抗精神疾病的药物之一，也是目前比较新的第二代抗精神病药物，主要用于治疗各种急性或者慢性精神疾病，能够改善和控制精神病性症状。临床上主要用于治疗精神分裂症、分裂情感性精神障碍、躯体疾病所致精神障碍、急性短暂性精神障碍、社会功能衰退及其他精神病性障碍等；小剂量也可以治疗抑郁症的被动、懒散和木僵状态等。

氨磺必利在不同人群中的应用及不良反应是临床医生应用的一大难题，接下来让我们一起学习该药物使用过程中的特殊之处。

一、不同人群用药注意事项

1儿童青少年

目前氨磺必利应用于儿童青少年尚缺乏足够的循证证据。国外有报道1例16岁的精神分裂症患者因抗精神病药物引起的不良反应最终选择换用氨磺必利,起始剂量25 mg/d,在3周内逐渐增量至600 mg/d,疗效较好。国内也曾报道对儿童青少年精神分裂症患者采取氨磺必利治疗,初始量200 mg/d,2周内增至400~800 mg/d,疗效显著,不良反应少。

2妊娠哺乳期妇女

除非获益超过潜在风险,否则不建议在妊娠期使用氨磺必利。动物实验中,氨磺必利没有显示生殖毒性,但因其阻断结节漏斗多巴胺通路,引起催乳素水平升高导致生育力下降。妊娠期妇女暴露于氨磺必利的临床资料非常有限,因此,在妊娠期使用氨磺必利的安全性尚不确定。另外,该药是否通过乳汁分泌尚不清楚,所以哺乳期间也应禁用氨磺必利。

3老年患者

由于老年患者的高敏感性(可产生镇静以及低血压症状),指出老年人服药应当特别注意。使用氨磺必利时起始剂量要小,滴定速度应缓慢,剂量一般为青壮年的1/3~1/2,并尽量避免合并用药,避免随意减药、停药和加量。国外报道以氨磺必利100~400 mg/d治疗老年精神分裂症患者,其疗效及耐受性均较好。国内老年患者使用氨磺必利的剂量一般为100~300 mg/d,能有效控制老年精神分裂症症状,并改善患者生存质量与主观幸福感。也有报道治疗老年精神分裂症时氨磺必利的用量为400~800 mg/d,其疗效可靠,且无严重不良反应。

4合并肝肾功能损害者

由于氨磺必利通过肾脏排泄,对于肌酐清除率为30~60 m L/min的肾功能不全患者,使用剂量应减半;对于肌酐清除率为10~30 m L/min的患者,其剂量应减至1/3。由于缺乏循证证据的支持,故氨磺必利不推荐用于患有严重肾功能不全的患者(肌酐清除率<10 m L/min)。氨磺必利极少经肝脏代谢,故轻中度肝脏损害患者使用时不需要调整剂量。

二、氨磺必利合并物质滥用

精神分裂症患者最常见的物质滥用是酒精与大麻。由于氨磺必利较少经肝脏代谢,且极少与酒精或其他药物产生相互作用,因此安全性较高,故该药对伴有物质滥用的精神分裂症患者的治疗也有优势。当前尚未有氨磺必利在精神分裂症合并物质滥用中的剂量推荐,但国内外学者曾报道酒精所致精神障碍患者的氨磺必利治疗剂量为400~800mg/d,可快速改善患者临床症状。

三、氨磺必利与其他药物合用

氨磺必利氨磺必利主要经肾脏代谢,较少经肝酶代谢,因而与其他药物合用时,较少会有相互作用。

单药治疗无效者可选择氨磺必利联合氯氮平治疗。对于精神分裂症的精神病后抑郁或精神病伴有抑郁症状,合用抗抑郁药疗效不满意者,可以考虑使用碳酸锂。与锂盐、氯氮平合用时,氨磺必利血药浓度增加。氨磺必利血药浓度与同药物剂量、多巴胺占据、治疗应答以及锥体外系不良反应密切相关。其中对锥体外系不良反应的预测,氨磺必利血药浓度相对剂量而言更为可靠。因此,在联合用药过程中监测氨磺必利血药浓度具有一定的临床价值。另外,氨磺必利与可能引起尖端扭转型室性心动过速的药物如Ⅰa及Ⅲ类抗心率失常药物,某些精神镇静药物如氯丙嗪,其他药物如美沙酮等,左旋多巴以及左旋多巴以外的多巴胺能激动剂存在配伍禁忌。

四、氨磺必利不良反应的处理

氨磺必利总体耐受性良好,由于氨磺必利与非多巴胺能受体几乎没有明显亲和力,因此不易引起低血压与过度镇静,不易引起体质量增加,对糖脂代谢影响较小。氨磺必利有潜在的促胰岛素分泌作用可能是该药不影响糖代谢的机制之一。常见不良反应包括锥体外系反应、催乳素升高等。少见的不良反应有:常见高血糖、体质量增加、低血压等,一般无需特殊处理。罕见不良反应有过敏反应、恶性综合征、静脉血栓栓塞、血管性水肿、荨麻疹等。过量服用氨磺必利可能出现QTc间期延长。

1、锥体外系反应

较为常见的不良反应是锥体外系症状,ES-CAPE研究中,锥体外系不良反应发生率为25.9%,静坐不能发生率为4.7%。处理原则:(1)类帕金森综合征可通过抗胆碱能药物如苯海索治疗,若患者不耐受抗胆碱能药物,可使用非胆碱能抗帕金森药物如金刚烷胺,急性肌张力障碍可通过肌注或静注苯扎托品或苯海拉明治疗。(2)静坐不能可使用β受体阻滞剂或苯二氮类药对症处理;(3)必要时减少药量、换药、或停药。

2、催乳素升高

氨磺必利使用需注意血清催乳素的升高,临床可表现为泌乳,闭经,性欲减退、骨质疏松、体质量增加等症状。ESCAPE研究,25.9%患者出现催乳素升高,8.2%达到了高催乳素血症的标准。目前,大样本的meta分析认为该药引起血清催乳素升高的风险缺少可靠数据,有待进一步研究。对于血清催乳素升高而无临床症状的患者,通常不需要特殊处理。有临床症状的患者,可加用阿立哌唑2.5~10 mg/d。该药能降低血清催乳素水平,缓解相关症状。如病情稳定者,必要时也可考虑适当降低氨磺必利剂量。有研究认为,二甲双胍1000 mg/d可用于治疗抗精神病药物诱发的精神分裂症女性肥胖患者的闭经,其机制与体重减轻、降低胰岛素水平、改善多巴胺张力有关。必要时可以请相关专科会诊。

3 、QTc间期延长

不良反应QTc间期延长主要与氨磺必利剂量相关,国外报道的氨磺必利QTc间期延长的病例主要是蓄意服用过量药物自杀的患者(过量服用氨磺必利,平均剂量为6 g),常规剂量导致QTc间期延长尚无确切报告,目前缺乏与安慰剂对照的随机双盲RCT研究。在使用氨磺必利治疗的过程中,应定期监测电解质与心电图。

氨磺必利是具有特殊“双重作用机制”的第二代抗精神病药,高度特异性结合多巴胺D2/D3受体,而对其他受体的亲和力极低。国内外临床研究显示,氨磺必利具有良好的抗精神病阳性及阴性症状疗效,同时体质量增加、代谢障碍等相关不良反应的风险较小,是适合首发及复发精神分裂症患者治疗的一线选择。在精神分裂症患者全病程管理的理念指导下,本共识的制定,冀希临床医师在临床实践中更好地使用氨磺必利,使更多的精神分裂症患者获得缓解、康复并回归社会。

参考文献

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