Nature重磅：国际大咖解答减重药物的“四大热门问题”

2023年8月3日，Science杂志在线发表一篇题为“Turning the tide on obesity”的社论性文章^[1]，文中指出：全球现下有超过十亿人患有肥胖症，超重的比例甚至更多。随着新型高效减重药物的出现，科学家们正翘首以盼这类药物能否让“肥胖时代”的流行画上历史性的句号。

近年来，减重药物获得了足够的关注，无论是科研工作者、医疗人员或正跃跃欲试的肥胖人群。举个实例：在美国，处方药是可以直面消费者做广告从而促进营销，而减重药司美格鲁肽因产品供不应求，不得不临时取消电视广告。

但在2023年7月，一项诉讼书引起了人们的不安^[2]。一位44岁的美国妇女从司美格鲁肽注射转向Mounjaro（GIP/GLP-1受体激动剂）治疗时，患上了“严重的胃肠道事件”以及“由于过度呕吐而导致牙齿脱落”，需要额外的药物才能缓解她的症状。该妇女指控诺和诺德和礼来公司“淡化了引起的胃肠道事件的严重性”，并且从未警告患者可能出现胃轻瘫或胃肠炎的发生风险。

这件事情引起了全世界的广泛关注，德国研究中心医学科学家Matthias Tschöp博士说道：“我们目前正处于减重药物变革性进展的动态阶段，研究人员面临着一系列新的问题有待解决”。

2023年8月3日，Nature杂志发表了一篇题为“Four key questions on the new wave of anti-obesity drugs”的专访^[3]，邀请了国际业内大咖针对减重药物如此热潮下，最受关注的4大关键问题进行解答，以期提高公众对于该类药物的进一步认识从而规范用药。

问 这些药物是如何起作用的？

要知道，GLP-1受体激动剂最初是被研发用于治疗2型糖尿病的，但随着临床试验的推进，研究人员注意到了一个令人惊讶的副作用：参与者的食欲下降并伴随着体重的明显减轻。那么这些减重药物是如何起效的呢？

• GLP-1受体激动剂：

GLP-1的激活能够促使身体产生饱腹感，延缓胃的排空速度，并降低与进食相关的奖赏感从而抑制食欲，产生减重效果。这一作用可用于解释注射司美格鲁肽后对酒精、吸烟和赌博欲望降低的传闻；

• 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1双激动剂：

与GLP-1不同，GIP具有双重功能。在高血糖状态下，具有抑制胰高血糖素的作用；而在正常血糖和低血糖状态下，它则具有促进胰高血糖素的作用，因此GIP的潜在额外好处是预防低血糖。

2023年ADA会议上公布，一项短期研究发现仅激活GIP受体就能减轻人们的体重。此外，激活大脑GIP受体的药物似乎对治疗肥胖存在另一个好处：除了减重外，还能减轻GLP-1类似物激活后在胃肠道方面的一些副作用；

• GIP/GLP-1/胰高血糖素（GCG）三重受体激动剂：

GCG与GLP-1和GIP受体的作用相反，激活GCG受体会向肝脏发送信号，促使肝脏将糖原转化为葡萄糖，从而提高血糖水平。

糖尿病与肥胖研究所的生物学家Timo Müller指出，这一结论掩盖了GCG燃烧能量和脂肪的潜力。除了产生葡萄糖外，激活肝脏的GCG受体还启动了一个分解脂肪的过程。此外，它还增加了能量消耗，可能是通过刺激交感神经系统来促使“战斗或逃跑”反应。最新的研究发现GIP/GLP-1/GCG三重受体激动剂具有显著的减重效益。

Tschöp博士认为：“每种激素的单个类似物都可以降低体重，但它们一起协同工作时能够实现相互调节”。所以激活以上多个受体可能在减少副作用的同时实现更多的获益。

问 为何对于部分人群减重无效？

尽管这些药物在临床试验中显示出显著的减肥效果，但并非每个人都能从中获益。慕尼黑亥姆霍兹大学糖尿病和肥胖研究所主任Müller指出：“有一小部分患者使用GLP-1后几乎没有减轻体重，目前还不清楚为什么会出现这种情况。”

引发肥胖的因素有很多，包括遗传因素、超加工食品、食物分量失真、含糖饮料、屏幕时间（久坐不动）、食物成瘾、肠道微生物失调、饮食文化、体重歧视、食品不安全等因素。其中许多因素可能会影响患者对治疗的反应，如遗传基金决定个人对某些食物的特别喜好，导致饱腹感信号失衡。研究人员发现在饮食后不久就感到饥饿的肥胖患者对GLP-1更敏感，减重效果好。而因睡眠不足、慢性压力、营养不良和久坐不动的生活方式通过导致新陈代谢率降低引起的体重增加，相对于上一类肥胖人群，GLP-1的减重效果则表现欠佳。

问 是否存在长期风险？

我们已经知道这类药物的短期副作用包括明显的恶心、呕吐、腹泻和其他消化道相关问题，这些问题会导致一些人停止用药。一项研究发现，GLP-1类似物使用会增加患肠道堵塞需住院治疗的风险。值得一提的是，少数使用药物的人曾报告出现自杀念头。

美国糖尿病研究所和肥胖研究办公室的联合主任Yanovski表示，当一种药物开始被数百万人使用时，一些极少见的负面影响可能会出现。或者需要时间的延长时间，比如连续使用几年或几十年才能真正显现出来其罕见的副作用。

然而，大部分研究人员对这些药物的长期安全性持相当肯定的态度。从第一种GLP-1受体激动剂类的药物exenatide于2005年被美国FDA批准用于治疗2型糖尿病至今，已有很长的临床用药历史，目前没有出现不良事件风险增加的迹象。

上述美国妇女出现的问题属于少数的极端情况，大家不必过于恐慌。首先，这个案例只是一个特定个体的经历，并不能代表所有使用GLP-1治疗的患者。作为患者在开始使用任何新的药物之前都要保持警惕，并与医生进行详细的讨论和评估。当然，医生和厂家应该提供充分的信息和警告以确保患者应该提前了解可能的副作用和风险。最重要的是，该类减重药物未来的研究需要通过仔细的监测和观察来进一步了解其安全性和有效性，以便为患者提供更加准确和可靠的治疗建议。

问 能否开启减重领域的新篇章

减重药物之所以热门主要包括以下几个原因：

• 高效的减重效果：GLP-1受体激动剂类减重药物相比其他，它们通常能够取得更好的减重效果，使人们更容易达到减重的目标。尤其是这几年注射类周制剂的成功上市和口服周制剂的顺利研发，让大家对该类药物未来的发展充满期待；
• 安全性相对较高：与一些其他减重药物相比，新型减重药物在临床试验中显示出相对较好的安全性（一般不会引起严重的心血管或神经系统副作用以及不会对肝脏和肾脏功能产生明显影响）；
• 多重获益：对于同时存在肥胖和糖尿病的患者来说，这类药物可以提供双重好处，并具有心肾获益；
• 医学界权威的认可：该类药物在医学界得到了广泛认可和推崇。被多个权威机构列为肥胖治疗的首选药物，并且在临床实践中的证据越来越充分。

Müller指出，这些减重药物的存在和流行恰恰证明肥胖并不仅仅是缺乏意志力的结果，仅仅通过增加运动量和减少食量通常是不够的。这是因为我们的大脑会指导我们何时以及吃多少食物，这就是生物学上的失衡，同时也是减重药物治疗的潜在方向所在。

新型减重药物的出现开启了减重领域的新篇章，同时也为未来提供了许多令人兴奋的展望。我们期待更多创新的药物和疗法出现，未来的减重药物会更加注重个性化，根据每个人的特定需求和生物学差异进行定制化减重治疗。

文章来源：

1.Bulik Cynthia M., Hardaway J Andrew.(2023). Turning the tide on obesity? Science, 381(6657), 463. doi:10.1126/science.adj9953;

2.2023年8月3日发布于FT中文网，英文原题为Lawsuit alleges blockbuster weight-loss drugs cause ‘stomach paralysis’;

3.Prillaman McKenzie.(2023). Four key questions on the new wave of anti-obesity drugs. Nature, 620(7972), 28-30. doi:10.1038/d41586-023-02445-4