专家论坛｜陈进宏：结直肠癌肝转移的非根治性切除手术治疗策略

结直肠癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。随着人口老龄化和生活方式、饮食习惯的改变，结直肠癌的发病率在许多国家持续上升，对公共健康构成重大挑战。肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，肝转移的发生显著影响患者预后。因此，有效治疗结直肠癌肝转移（CRLM）是提高患者生存率和生活质量的关键。 

根治性手术是治疗CRLM公认的最佳方式。目前国内外主要临床指南均推荐以根治性手术R0切除为前提判断CRLM的可切除性。随着化疗药物的发展，系统性化疗联合表皮生长因子受体/血管内皮生长因子单克隆抗体显著提高了适宜患者人群中的转化切除率。结合近年来肝脏手术技术的进步，CRLM可切除标准发生了很大变化。转移灶的数量多、双叶分布、肿瘤临近大血管以及患者高龄等不再是手术的绝对禁忌。然而，对于一些初始肿瘤负荷极大的患者，可能任何转化及手术策略都无法通过一次手术达到R0切除，此类患者在临床中并不少见，往往只能接受维持化疗。是否只有根治性手术才能提高预后？手术对于这些患者的意义值得重新思考。 

非根治性手术从肿瘤初始可切除状态以及手术目的方面而言可分为两大类。一类为减瘤手术，在肿瘤预计无法达到根治性切除时采用，旨在减少肿瘤负荷，在保留足够有功能器官的前提下，尽可能多地切除肿瘤组织。这种手术方式通常用于治疗无法通过手术完全切除，或完全切除可能会导致严重功能损害的肿瘤。手术主要目的为改善临床症状、提高生活质量并延长患者生存期，同时为其他全身以及局部治疗方法（化疗、放疗、消融治疗等）提供辅助。另一类为分期手术，常见于同时性CRLM分期切除、联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术等，患者初始状态为可切除或临界不可切除，手术目的是增加残余肝体积、减少手术并发症发生率，或联合全身治疗将临界不可切除状态转化为可切除状态。对于初始可切除或转化治疗后可切除患者的分期手术，或手术治疗结合以根治为目的的消融局部治疗，归类为根治性治疗，本文暂不展开讨论。笔者将主要针对CRLM初始不可根治性切除患者，包括存在肝外转移、肝转移瘤R1切除以及肝转移瘤分步手术和减瘤手术等，详述非根治性切除手术在CRLM治疗中的应用。 

1CRLM合并肝外转移

结直肠癌常见的转移方式有4种：直接侵犯邻近脏器、经淋巴转移、种植转移以及血行转移至远处器官（包括肝、肺、骨和脑等）。其中肝转移最为常见。约1/4的患者在诊断时已存在肝转移，约1/2的患者病程中会出现肝转移。在转移性结直肠癌患者中，肝肿瘤负荷是影响生存的最重要因素。肺转移是结直肠癌转移的第二大常见部位，但很少孤立出现，往往合并肝转移。直肠原发肿瘤、异时性转移、KRAS突变、高龄和疾病分期较晚的患者更容易出现肺转移。其他常见的转移部位包括肝门淋巴结、腹膜、卵巢等。肝外转移意味着预后不良，伴有肝外转移的结直肠癌合并肝转移曾被认为是肝切除手术的禁忌证。此后研究发现，完整切除肝转移瘤和肝外转移能够提高患者预后，5年生存率可达到近30%。如肺转移灶和肝转移灶可全部R0切除，患者5年生存率甚至可以与无肺转移灶患者相当。 

在肝外转移中，肺转移通常对总生存期影响较小，患者往往因其他部位转移瘤进展而死亡。肝转移瘤一般在临床上占主导地位，大多数无法切除的患者1.5年内死于肝转移瘤进展，仅小部分死于肝外转移。对于最初切除肝转移的患者，即使其再次复发，死亡原因也将发生变化，仅32%的患者死于肝转移。进一步研究发现，即使存在肝外转移，仅行肝转移瘤切除仍能改善预后。在LiverMetSurvey队列中，完全切除CRLM但未切除同步肺转移灶的患者5年生存率是14.3%，优于仅接受全身治疗患者。多项回顾性研究均发现，在合并肝外转移和肝转移的患者中，仅切除肝转移可延长生存期。在保留肺转移、仅切除肝转移瘤的患者中，中位生存期为31～45个月，KRAS基因突变、原发肿瘤位于直肠可能是该类患者总生存期较短的危险因素。一项研究对接受肝转移灶切除的患者术前诊断不明的肺部病灶进行跟踪后发现，即使病灶进展并确诊为肺转移，这些未切除的肺部病灶也不会影响总生存期。 

以上数据表明，肝外转移并不是CRLM切除术的绝对禁忌证，不切除肺转移瘤的肝转移瘤根治性切除术不应被视为减瘤手术。然而，术前应对患者进行谨慎筛选，找出可能会从肝切除中获益的患者。选择不仅应基于肝外转移的数量，还应基于肝外转移的位置。转移灶数量少、单部位肝外转移（尤其是肺转移）的患者可以考虑手术治疗。多部位肝外转移疾病的患者仅应在全身化疗敏感、疾病无进展的情况下，谨慎选择手术。目前一项关于肝切除对于结直肠癌可切除肝转移瘤和不可切除的小负荷肺转移患者的生存获益的临床随机对照研究正在进行中，预计2025年结束入组招募。相关临床研究的结果将会更好地帮助认识肝转移瘤切除术在合并结直肠癌肝外转移患者中的作用。 

2R1切除

R0切除是指完全切除肿瘤且达到组织学切缘阴性（>1 mm），一直以来是肿瘤根治术的标准。R1切除指在手术中，切除的肿瘤边缘在显微镜下检查时发现有肿瘤细胞存在，包括手术切缘≤1 mm。这种情况下，虽然大部分肿瘤组织已被移除，但是微观残留的肿瘤细胞仍可能导致疾病复发。与R0切除相比，R1切除的患者可能面临更高的复发风险和更短的生存期。以往R1切除被视为手术不彻底，因其意味着肿瘤细胞未能完全被清除。有研究认为，R0切除的复发风险最低，切缘深度>1 mm与亚毫米切缘相比预后更好，而切缘>1 cm可以获得最佳结果。然而，随着现代治疗策略的改进，更多的患者可以经由传统观点的“不可切除”状态转化为“临近可切除”或“可切除”状态，人们开始重新评估R1切除的患者的治疗方案。 

由于CRLM患者的复杂性，在真实世界中R1切除很难完全避免。据统计，R1切除发生在10%～30%的肝切除中。R1切除既往被认为是CRLM患者早期复发、总生存期短的危险因素。而后越来越多的研究发现，R1切除对CRLM患者预后的影响受到肿瘤生物学、肿瘤负荷、化疗敏感性等多个因素的综合作用。R1切除本身并不是导致预后不良的原因，而是肿瘤生物学侵袭性的指标。R1切除与侵袭性肿瘤特征（转移瘤数量多、转移瘤直径大、肿瘤负荷评分高、双叶病变多、同时性肝转移、原发灶淋巴结阳性等）和更复杂的手术操作（术后并发症、下腔静脉受累、二次手术）有关。随着近20年来系统治疗的进展，R1切除与R0切除对CRLM患者无病生存期的影响变小，许多研究发现R1切除患者长期预后与R0切除患者相似。在此基础上的研究进一步发现，R1切除只在特定患者中对预后影响较大。在原发瘤位置方面，R1切除显著影响左半结肠癌肝转移患者的预后，而肿瘤生物学特性对右半结肠癌肝转移患者的预后影响更大。从化疗反应角度而言，在接受新辅助化疗的患者中，R0与R1切除术后的无病生存期和总生存期差异不显著，R1切除对全身治疗反应不佳患者的影响更为明显，在影像学和病理学评价取得良好治疗反应的患者中，R1切除与R0切除患者5年总生存率相似。在肿瘤负荷方面，最大肿瘤R1切缘对预后不利，而其他较小肿瘤R1切缘对预后无显著影响，R0切除对低肿瘤负荷患者的预后有积极影响，但对高肿瘤负荷患者的预后影响不大。在基因突变方面，KRAS突变肿瘤患者中，R1切除与R0切除相比，无论R0切除切缘宽度如何（1～4 mm、5～9 mm和≥10 mm），R1切除均未降低患者5年生存率。在基因和形态学评分高的患者中，R1切除术与R0切除术的患者预后相似。这些研究为理解R1切除手术的意义提供了依据。 

传统观点认为，R1切除后患者预后较差可能与肝脏局部复发有关，然而部分研究提出，R1切除术后肝脏局部复发的发生率不高于R0切除，与肝内或肝外复发相比，切除边缘的肝脏局部复发并不会导致总生存率较差。R1切除是CRLM侵袭性强的结果，不会影响复发位置，从而影响肿瘤预后。对于仅有肝内复发的患者，如果可行肝局部治疗（切除或消融），其肿瘤预后将优于仅接受化疗或最佳支持治疗的患者。对于因肿瘤靠近主要血管而无法保证R0切缘的患者而言，从肝内血管分离进行R1切除并不会增加局部复发率，在术中对于R1切除患者进行重复肝切除以达到R0切缘也不会改善长期预后。 

综上，R1切缘对CRLM患者的影响应分层次讨论：在肝肿瘤负荷低、生物学行为最好的患者中，R0切除可以使患者达到最长的无病生存期和总生存期，甚至长期治愈，应尽可能保证R0切缘；在肝肿瘤负荷大、肿瘤侵袭性较强的患者中，患者预后主要与肿瘤生物学行为相关，如化疗有效，即使手术仅能达到R1切除也不一定会影响患者总生存期；在肿瘤侵袭性较强、化疗不敏感的患者中，R0切除可能比R1切除获得稍长的无病生存期，但二者可能均无法彻底逆转此类患者总体无病生存期和总生存期较短的情况。故在系统性化疗时代，与患者和肿瘤因素相比，边缘状态对预后的影响可能正在减弱。边缘复发和预后可能主要受个体肿瘤生物学行为特征而不是手术切缘影响。R1切除不一定对CRLM患者的总生存期产生显著影响。相反，肿瘤生物学特征、肿瘤负荷和化疗的使用在决定预后方面发挥更重要的作用。无论切缘如何，术前和术后化疗的使用都能对生存期产生积极影响。R1切除不影响对新辅助化疗有反应的患者的总生存期，术后化疗亦可降低R1切除术后的复发率。在肝切除后出现肝内局部复发时，除全身化疗外，也应尽可能积极行局部治疗（切除或消融），以使患者获得最长生存期。 

因此，可能存在R1切除风险不应成为限制手术的因素。对于R1切除风险较高的CRLM患者，仍应在专业肝脏外科医生的判断下，积极考虑手术切除的可能性，扩大边缘可切除CRLM的手术指征。 

3CRLM分步肝切除与减瘤手术

在传统观点中，肝转移灶数量被认为是手术禁忌证之一，20世纪80年代，只有肝转移瘤局限的患者（局限于单一肝叶、总数少于4个）才被认为适合切除。由于适应证有限，只有不足10%的患者能够接受手术。随着肝脏外科手术技术和全身治疗药物的进步，在一次手术中可根治性切除的肿瘤数量越来越多。但即使现如今，初始诊断时发现>10枚病灶的患者也往往被告知没有机会进行外科手术，随即转至肿瘤内科进行全身治疗。不同的医院和外科医生对于“可切除”这一概念的定义大相径庭，一些肝脏外科中心甚至会同时进行十几个甚至三十个以上肝转移瘤的切除手术。究竟肿瘤数目及肿瘤负荷到达怎样的程度，手术才无法提供生存获益，对于医生仍是一个未知数。目前，在转移瘤数量较多的CRLM患者中实施肝切除术的预后相关临床数据仍然有限，临床实际中大多数患者仅接受化疗，而不会前往大型肝胆外科中心就诊。 

在肝转移瘤数目较多、左右两叶均有分布的初始不可切除患者中，分步肝切除手术是有望达到R0切除的有效策略之一。在转化治疗后肿瘤退缩，但仍无法通过一次手术达到R0切除的患者中，不可切除的原因往往是残余肝体积不足。分步肝切除手术中，先切除一侧肝叶的肿瘤（通常为左半肝），再通过门静脉栓塞术等方式使无瘤侧肝体积增加，控制有瘤侧肝肿瘤生长，再通过二期手术在残余肝足够的情况下切除剩余肿瘤。其中，有瘤侧肝脏应尽量避免分离周围韧带组织，以避免粘连。两次手术之间建议进行化疗，因为残余肝增生所分泌的生长因子也会促进残余肿瘤组织的生长。在一项关于分步肝切除的临床研究中，最终约70%的患者成功接受两期肝切除，患者肿瘤平均数量为9.1枚，两次肝切除间隔时间为4.2个月。完成两次肝切除术的患者在第一次肝切除术后5年生存率为42%，无病生存率为13%，高于仅接受一次手术或未接受手术患者。分步肝切除有失败的风险，初次肝切除术后部分患者可能会出现肿瘤进展或肝外转移，或肿瘤分布过于广泛导致二次手术失败。二次手术的并发症发生率和死亡率也更高。因此，分步肝切除术是针对特定的广泛双叶CRLM患者的一种潜在治愈性治疗选择，但应谨慎选择患者，在单次肝切除手术结合射频治疗即可达到根治性效果的患者中，仍应选择单次手术，以减少化疗间隔时间及手术创伤。 

减瘤手术又称细胞减灭术，是肿瘤外科中应用已久的手术策略之一，属于R2切除。减瘤手术与分步手术的区别在于，分步手术预计能通过增加残肝体积，在二次手术中达到接近R0切除的效果，属于意向性根治手术；而减瘤手术以最大程度切除可探测瘤体为目标，往往无法达到根治性切除。转移性卵巢癌是如今最常应用减瘤手术的病种之一。在卵巢癌中，最大细胞减灭术的效果每增加10%，中位生存时间即可增加5.5%，也是晚期卵巢癌患者最重要预后因素之一。在转移性结直肠癌中，减瘤手术通常用于腹膜转移患者，直接针对“CRLM中减瘤手术发挥的作用”这一问题的相关研究较少，但仍能从目前发表的临床研究中找到一些线索。一种观点认为，对于10枚或更多转移灶的患者进行手术更接近于“减瘤”而非“根治性切除”，因为影像学检查可能无法检测到肝内许多未形成影像学上可见大小的肿瘤病灶，因此，将影像学可见的全部病灶R0切除并不能根除肝脏中的这些微观肿瘤，从肿瘤学的角度来看，这些所谓的“根治术”更接近减瘤手术。尽管如此，在可以接受手术的肝转移瘤>10枚的CRLM患者中，30%仍能获得5年生存率，并且R0切除组和R1切除+局部消融治疗组的5年生存率相似，而未切除组的5年生存率是0%。另一项研究对术后早期复发，特别是第一次随访中检测到复发的患者进行了追踪，第一次随访中检测到的复发通常可能代表手术未完全切除转移瘤，这意味着手术相当于对肝转移瘤进行最大程度的减瘤手术。在肿瘤累及双叶和转移瘤>4枚的患者中，减瘤手术（第一次随访复发）患者和晚期复发患者相比总生存率没有差异。此外，在LiverMetSurvey肠癌肝转移队列中，实施R2切除的患者5年生存率为22%。因此，在当今有效化疗的时代，即使仅能进行传统意义上的减瘤手术，积极的手术结合其他局部治疗也可能有助于延长患者的生存期。 

减瘤手术能够延长患者生存期的原因可能有多种。小肿瘤往往比血液供应相对较差的大肿瘤对化疗更敏感，其化疗周期较少，从而降低了药物诱导耐药的可能性。减瘤手术的作用在不同患者中存在差异，以卵巢癌为例，目前已经发现许多可以用来提示化疗敏感性与减瘤手术有效性的指标，如CRS评分、BRCA基因突变、人附睾蛋白4、循环肿瘤细胞、CA-125下降速率常数K等。减瘤手术提供的益处在化疗敏感性较差的疾病患者中最大，而在化疗高度敏感的患者中，其预后主要受化疗敏感性影响。因此，对于晚期转移性肿瘤患者，理想情况下最大程度的肿瘤细胞清除应该是生物性（全身治疗）和物理性（手术）的结合，以最大限度地提高患者的生存率。 

4结语

在所有转移性结直肠癌中，肝转移应被视为一种特殊类型的转移状态。随着手术技术的进步和全身治疗有效性的提高，更多CRLM患者有望得到疾病控制，从而实现长期生存甚至治愈。非根治性手术可以进一步提高CRLM手术比例，从而使以往只能进行全身治疗的患者得到接近根治的机会。非根治性切除是CRLM治疗过程的中间站，而不是终点。在全身治疗有效的患者中，肿瘤科、胃肠外科和肝胆外科的医生应更审慎地进行评估和制订治疗决策，使更多的患者抓住短暂的手术时间窗，获得长期生存的可能。 

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH240702