精准医学：华大基因两项新算法亮相美国分子病理学年会
2017-11-22 佚名 肿瘤资讯
2017年11月16-18日（北京时间11月17-19日）的美国分子病理学会年会（AMP 2017 Annual Meeting）上，华大基因发布了两项肿瘤临床应用领域的新算法：一项是用于检测患者MSI状态的新算法EDB-MSI；另一项是用于预测乳腺癌和卵巢癌患者PARP抑制剂用药疗效的BGI-HRD算法。这两项算法有望成为精准医疗的新的有效工具。
2017年11月16-18日（北京时间11月17-19日）的美国分子病理学会年会（AMP 2017 Annual Meeting）上，华大基因发布了两项肿瘤临床应用领域的新算法：一项是用于检测患者MSI状态的新算法EDB-MSI；另一项是用于预测乳腺癌和卵巢癌患者PARP抑制剂用药疗效的BGI-HRD算法。这两项算法有望成为精准医疗的新的有效工具。
EDB-MSI新算法检测肿瘤MSI状态具有更高准确性
EDB-MSI算法是基于NGS的新型微卫星不稳定性检测的算法。它是基于MSI文献积累的历史致病位点，选取目标区域上与癌症相关的13个MS位点，代号为MSI1－MSI13。通过统计待检测样本和与之配对的对照样本在上述13个MS位点处重复单位的长度的分布情况，得到每个位点的MSI风险评分。最后，通过综合考虑13个目标MS位点的得分情况来给出待检测样本的整体MSI状态。
研究结果显示，基于EDB-MSI方法所得结果与金标准MSI-PCR结果有较高的一致性，且可避免人为干扰因素导致的结果不准确性。EDB-MSI方法与其它的MSI-NGS方法进行比较，如MANTIS，MSISensor，mSINGS，MSI_baseline等，结果表明，EDB-MSI方法的准确性最高。EDB-MSI算法对分析结直肠癌患者的MSI状态有潜在的效用，后续可考虑将该算法应用于癌症样本的MSI状态分析。
EDM-MSI与其它MSI-NGS方法比较
BGI-HRD算法预测乳腺癌／卵巢癌患者PARP抑制剂疗效
同源重组缺失（homologous Recombination Defiency， HRD）用于评估患者是否受益于PARP抑制剂。与单独的BRCA基因检测相比，BGI-HRD算法可以鉴定出更多具有同源重组缺陷型肿瘤，扩大BRCA检测无法覆盖的人群，并可以为患者选择合适的治疗方案，是目前国内唯一能够基于NGS实现乳腺癌/卵巢癌PARP抑制剂伴随诊断的产品。
华大基因开发的基于无对照肿瘤组织的BGI-HRD算法，包括杂合性缺失（LOH）、跨端粒等位基因不平衡（TAI），大区断颠换（LST）、肿瘤倍性及肿瘤纯度，基于综合加权建模预测患者对PARP抑制剂的敏感性。通过WES测序技术对51例乳腺癌样本进行检测，评估了BGI-HRD与BRCA1/2突变的相关性；通过HRD-NGS-panel技术对11例乳腺癌和卵巢癌细胞系进行检测，评估了BGI-HRD与PARP抑制剂用药疗效的相关性。WES结果显示，80%的BRCA1/2突变的乳腺癌患者具有较高的BGI-HRD分值，且BGI-HRD与BRCA1/2缺陷具有明显的相关性；HRD-NGS-panel检测结果显示，85.7%（6/7）具有较高BGI-HRD分值的乳腺癌及卵巢癌细胞系表现为对PARP抑制剂敏感（IC50 < 2uM），且HRD分值与PARP抑制剂敏感性之间呈负相关。而目前临床应用较成熟的检测BRCA1/2基因的突变或甲基化状态的方法，仅能预测约50%的PARP抑制剂可能受益的患者。
概念普及时间
以上的报道，您都能理解吗？如果有一定困难，可以继续看以下我们的概念普及内容。
什么是“微卫星不稳定性（MSI）呢”？它有哪些临床意义呢？
微卫星不稳定：
微卫星是真核生物基因组中均匀分布的、短串联重复序列或简单重复序列，一般由1～6个核苷酸的串联重复单元构成，重复5至50次不等，其重复次数在个体间呈高度变异。在DNA的复制过程中，DNA聚合酶在遇到串联重复序列时会发生“打滑”，引起微卫星位点中核苷酸的插入或缺失。而这一过程可以被错配修复（mismatch repair， MMR）系统所识别并修复，若MMR基因发生启动子区的高甲基化或编码区的突变，导致其功能丧失，则会无法及时修复微卫星中自发的高频长度变异，从而引起MSI。
微卫星不稳定的临床意义：
1 判断预后
目前已有大量证据表明，dMMR/MSI-H是II期CRC患者预后良好的一个标志物。因此，对于具有dMMR/MSI-H肿瘤的II期CRC患者，3/4级分化（低分化）不再认为是高危因素。但是，Ⅲ期的结直肠癌与Ⅰ/Ⅱ期相比，MSI-H患者的病理类型更差，生存结局也更差。这些研究也支持了在dMMR进展期结直肠癌患者的无进展生存（PFS）和OS结局更不尽如人意的研究结果。
2 指导治疗
1）一项回顾性研究结果显示，MSI-H患者并不能从5-FU的辅助化疗中获益。另一项研究结果则表明，dMMR可作为5-FU辅助治疗CRC无效的预测标志物。一项荟萃分析结果亦显示：在II期CRC患者中，具有dMMR者接受辅助化疗较未经治疗者并无生存优势，5年DFS反而显着缩短（72% vs. 87%）。这些研究结果表明，对于具有dMMR/MSI-H的II期患者，给予5-FU辅助化疗非但不能带来生存获益，反而对患者不利。因此，II期CRC患者是否需要辅助化疗，需要综合考虑临床高危因素和MSI状态。如果考虑氟尿嘧啶类单药治疗，推荐行MMR检测；对于具有dMMR/MSI-H的II期患者，可能预后较好，不应给予氟尿嘧啶类单药辅助治疗。
5月份，FDA加速批准了Pembrolizumab应用在成人和儿童，MSI-H或dMMR的，没有其他治疗选择的，不可切除或转移性实体瘤患者。并且批准其应用在5-FU、奥沙利铂、伊立替康耐药的MSI-H或dMMR结直肠癌患者中。
8月份，FDA又加速批准了Nivolumab在MSI-H或dMMR结直肠癌中的相似适应证。
什么是HRD呢？它又有哪些临床意义呢？
HRD（homologous recombination deficiency同源重组缺失）：
是指一些肿瘤细胞中，因为肿瘤的同源重组相关基因的突变、缺失而导致细胞同源重组功能丧失。通常HRD肿瘤细胞会出现大片段拷贝数异常、端粒不稳定和杂合性缺失等染色体异常。HRD大多数是因为HRR（同源重组修复基因）突变导致的。HRR基因是负责人类同源重组修复的基因，主要负责修复双链断裂。当这类基因发生突变或缺失，基因组断裂不能及时修复，会容易出现以染色体断裂、杂合性缺失、端粒不稳定为主的基因组缺陷症状。通过衡量这三个基因组缺陷程度，可以评估HRD的分数。
HRD的临床意义：
1） 铂类化疗敏感性预测
很多证据表明，HRD与肿瘤铂类化疗药物的敏感性相关。2016年，研究表明在三阴性乳腺癌中，HRD分值高的患者，对铂类化疗药物的新辅助化疗应答率显着高于HRD分值低的患者（Clin Cancer Res. 2016 Aug 1；22(15)：3764-73.）。
2） PARP抑制剂用药指导
在一种PARP抑制剂Niraparib的三期临床试验中（Expert Opin Pharmacother. 2017 Apr；18(6)：631-640.），HRD分数作为一个重要分层因素参与。研究中显示，Niraparib在HRD分数大于42的患者中，效果显着好于HRD分数低于42的患者，且HRD对PARP抑制剂效果的预示作用好于单纯检测BRCA突变。
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