PD-1 vs PD-L1抑制剂：差异何在？揭秘免疫疗法新篇章！

国内外获批上市的ICIs（免疫检查点抑制剂）

关于国内外已获批上市的ICIs（免疫检查点抑制剂）该表格列出了多种不同的ICI药物，包括它们的名字、作用靶点以及是否获得了FDA批准和NMPA批准。这些药物主要用于治疗各种癌症，如肺癌、胃癌、结直肠癌等。表格中的药物包括PD-1抑制剂如Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab等，以及PD-L1抑制剂如Atezolizumab、Durvalumab等。

PD-1与PD-L1的结构差异

PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在结构上存在差异，主要体现在它们的抗体分类、结合区域、给药前后构象变化以及ADCC效应等方面。

首先，在抗体分类方面，PD-1抑制剂属于IgG4类抗体，而PD-L1抑制剂则属于IgG1类抗体。这两者的区别在于它们与靶标的结合亲和力和作用机制。

其次，在结合区域方面，PD-1抑制剂结合于活化的T细胞表面的PD-1蛋白，而PD-L1抑制剂结合于肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白。这种差异决定了它们在治疗肿瘤方面的不同效果。 

再次，给药前后构象变化方面，PD-1抑制剂的构象变化较大，这意味着它在体内的代谢和分布可能会发生显著变化，而PD-L1抑制剂的构象变化较小，其在体内的行为可能更为稳定。 

最后，在ADCC效应方面，PD-1抑制剂去除了ADCC效应，这意味着它不再通过Fc段介导的ADCC作用来杀伤癌细胞，而PD-L1抑制剂保留了ADCC效应，仍可通过Fc段介导的ADCC作用来杀伤癌细胞。 

PD-1与PD-L1的信号通路差异

结合位点差异：PD-1单抗主要与活化T细胞表面的PD-1蛋白结合，而PD-L1单抗则主要与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白结合。这种结合位点的差异导致了两者在信号通路上的差异。

阻断通路差异：PD-1单抗阻断PD-1与PD-L1的结合，同时也阻断了PD-1与PD-L2的结合。相比之下，PD-L1单抗仅阻断了PD-1与PD-L1的结合，未阻断PD-L1与PD-L2的结合。

信号通路影响：PD-L1单抗阻断PD-L1与B7-1的结合，保留了自身免疫调节功能，从而降低了免疫相关不良事件的发生风险。相反，PD-1单抗阻断了PD-L1的信号通路，可能导致免疫相关不良事件的发生风险增加。

T细胞活性影响：PD-1单抗阻断了PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，可能导致T细胞功能衰竭。相比之下，PD-L1单抗保留了PD-L1与PD-L2的结合，能够长时间维持T细胞活性。

PD-1与PD-L1的临床应用差异

临床差异：PD-1抗体可能导致免疫相关肺炎发生率增加，而PD-L1抗体对肺泡巨噬细胞PD-L1的阻断较少，有助于降低免疫相关肺炎的发生率。PD-1抗体在非小细胞肺癌中可能导致免疫相关肺炎发生率增加，而PD-L1抗体的发生率较低。此外，Meta分析显示，PD-L1抗体的免疫相关AE发生率也较低。

特殊不良事件：某些PD-1抗体，如卡瑞利珠单抗，可能引起毛细血管增生症等特殊不良事件，这是由于对特定通路的意外激活所致。

PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在不良反应的差异

免疫相关不良事件发生率：PD-L1抑制剂相比PD-1抑制剂，在免疫相关不良事件的发生率更低，包括免疫性肺炎、免疫性肝炎和免疫性结肠炎。

免疫性肺纤维化发生率：PD-L1抑制剂在免疫性肺纤维化的发生率上也明显低于PD-1抑制剂。

毛细血管增生症发生率：PD-L1抑制剂在毛细血管增生症的发生率上低于PD-1抑制剂，但部分PD-L1抑制剂如atezolizumab仍保留ADCC和CDC效应，会增加输液相关的不良事件发生率。

PDL1高表达肿瘤的免疫性肺炎风险：在PDL1高表达肿瘤中，PD-L1抑制剂可能导致PDL1与肺泡巨噬细胞表面的RGMB结合增强，增加免疫性肺炎的风险，而PD-1抑制剂不会影响PDL1与RGMB的结合。

PDL2信号通路的影响：PD-1抑制剂阻断PDL2信号通路，可能导致免疫相关胃炎风险增加，而PD-L1抑制剂不会影响PDL2信号通路。

总结

PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在作用机制、适应人群以及安全性方面存在差异。PD-1抑制剂主要阻断T细胞表面的PD-1与免疫细胞表面的PD-L1、PD-L2结合，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击。而PD-L1抑制剂则主要阻断PD-L1与T细胞表面的B7.1结合，从而促进免疫系统对肿瘤细胞的反应。此外，这两种抑制剂在治疗效果和副作用方面也有所不同。

本文综合整理自 黄章洲教授课程《PD-1与PD-L1抑制剂的差异性》。