中国先天性眼外肌纤维化患者的临床和遗传学特征

先天性眼外肌纤维化（congenital fibrosis of extraocular muscles，CFEOM）是一种常染色体遗传的先天性非进行性眼运动功能障碍的非共同性斜视，临床少见，发病率约为1/230000。虽可遗传，但患病家系罕见，多数为散发病例。

目前疾病病因尚未明确，近年来随着分子遗传学和影像学技术的不断发展，发现CFEOM可能是神经源性疾病，与动眼神经核以及滑车神经核发育缺陷有关。

根据其临床特点及分子遗传学分为三类：CFEOM 1、CFEOM 2、CFEOM 3。CFEOM 1最为常见，又称典型CFEOM。常在上转时有明显的集合运动。此外，患者常常伴有较大的散光，部分患者可见瞳孔缩小。

CFEOM l型为常染色体显性遗传，自20世纪后不断有研究发现CFEOM l发病与KIF21A基因突变有密切的联系，KIF21A是一种驱动蛋白基因，位于12号染色体的CFEOM l位点。患者表现为典型眼外肌广泛纤维化的异常改变。

国内研究团队研究描述了中国CFEOM患者的临床和遗传特征，并评估这些患者的表型-基因型关联。回顾性研究包括了对CFEOM患者进行详细的眼科检查和磁共振成像（MRI），并通过下一代基因测序来识别致病基因的病理性变异。

（图片源于文献）

通过基因变异分析，研究鉴定了KIF21A基因的一个新变异c.3906T>A（p.Asp1302Glu），位于蛋白的低复杂度区域。KIF21A编码的蛋白质是一个含有N端马达结构域、三个中间卷曲螺旋杆结构域以及一个包含七个WD40重复序列的C端尾部结构域的运动蛋白家族成员。KIF21A在微管依赖性运输过程中发挥重要作用，并作为微管动力学的抑制剂，通过与微管相关蛋白相互作用来发挥作用。

新发现的变异被认为可能是有害的，因为它位于第三个卷曲螺旋杆结构域下游的低复杂度区域内。低复杂度区域被认为是细胞功能和疾病中相分离现象的关键部分。

另外研究还发现了KIF21A基因的三个杂合变异和TUBB3基因的四个杂合变异。TUBB3基因编码的神经β-微管蛋白亚单位中的突变可导致皮层发育畸形和神经元迁移缺陷。此外，TUBB3突变可改变微管两端动态不稳定性的特性。

研究图像分析显示了四个携带TUBB3 Glu410Lys变异的患者的临床和MRI发现，包括双眼睑下垂和面部无力、颞角侧脑室扩张、右侧第7颅神经缺失、胼胝体和双侧嗅球及沟的发育不良、双侧第6颅神经发育不良、双侧第3颅神经发育不良等。

这项研究不仅为CFEOM的遗传基础提供了更多的证据，而且强调了特定基因变异如何影响眼部肌肉的功能和发展，这对于未来的诊断和治疗策略有着重要意义。

参考文献：

Jin, Wu,Lijuan, Huang,Yunyu, Zhou et al. Clinical and genetic characteristics of Chinese patients with congenital fibrosis of the extraocular muscles.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2024, 19: 0.