十年来乳腺肿瘤组织学分类的变化及临床意义

与2003年WHO乳腺肿瘤第3版分类（简称旧版分类）相比，国际癌症研究机构（IARC）近期发表的2012年WHO乳腺肿瘤组织学第4版分类（简称新版分类）充分体现了近10年来乳腺肿瘤病理学的发展。新版分类仍以形态学特征为骨架，隹更加注重病理类型、分子生物学和临床治疗的关系I我们对新、旧版奢类方诛的一些要点和变化试谈A点体会，供同道参考。

一、“乳腺导管上皮内瘤变”概念被取消

新版分类的名称为Classification of Tumors of the Breast，由Lakhani（澳大利亚）、Ellis（英国）、Schnitt（美国）、Tan（新加坡）、vandeVijver（荷兰）5位专家主编。

旧版分类主编Tavassoli于1998年首次提出乳腺导管上皮内瘤变（DIN）的概念，在2002年召开的WHO工作会上其得到分类工作组部分专家的认可，但工作组的大多数专家仍倾向于保留传统渗断名称，并建议在使用DIN术语的同时必须写出相应传统名称，其目的在于方便临床治疗和肿瘤编码。

我们认为，旧版分类中DIN系统虽然提供了某些不典型导管增生及导管内癌的鉴别标准，避免了临床诊断中“癌”字对患者和家属带来的精神压力，但从表I中可以看出，DIN系统与传统诊断名称仍呈一一对应关系，未涉及新的诊断棒准；更重要的是其在各类增生相应的临床治疗及处理方面没有本质的变化。

因此，新版分类取消DIN系统是合理的，毕竟其诊断的可重复性仍未提高。

二、新版分类对乳腺肿瘤分类更加科学化

自Foote和Steward在20世纪40年代提出将乳腺癌分成腺泡结构和导管结构两大类以后，乳腺癌分类标准十分广泛：以是否常见为标准分为常见型、少见型、罕见型；以是否浸润为标准分为浸润性、非浸润性及早期浸润性等。1997年全国乳腺疾病病理专题砾讨会议中提出乳腺癌组织学分类的“推荐方案”：将乳腺癌分成非浸润性、早期浸润性及浸润性癌；浸润性癌包括普通型及特殊型（每型分为导管癌与小叶癌）。

表1 导管内增生性病变各分级名称的对照

由于浸润性导管癌占乳腺癌构成比较大且发生率高，所以需要进行组织学#级，伹对于浸润性癌，分类标准仍十分广泛，包括根据细胞类型（如太汗腺癌）、根据分泌类型和数量（如黏液癌）、根据结构特征（如乳头状癌）等。

旧版分类方法十分简单：（I）将非浸润性癌（包括导管内癌和小叶原位癌）归于癌前病变，定为ICD-O的2级；（2）不设置早期浸润性癌，提出微小浸润癌的概念，将浸润可疑的病例归为原位癌。

旧版分类将导管原位癌归潘导管内增生性变：叶原位癌归为小叶性肿瘤，并将非浸润性癌和浸润性癌截然分开，认为真正的乳腺癌只有浸润性癌，我们认为这种方式和观点割裂了原位癌与浸润性癌之间相关发展的关系。

新版分类在此基础上毪衧了调整（表2），微小浸润癌、炎性乳腺癌及双侧乳腺癌的诊断标准更为明确、客观、可重复性强；对于浸润性癌的命名更加科学，不再强调所谓的“导管上皮起源”，将“非特殊类型廣润性导管癌”修改为“非特殊类型的浸润性癌”；对于浸润性小叶癌，基于组织形态多种多样，到出具体类型，包括经典、实性、腺泡、多#、小管小叶、混合性。

三、新版分类的主要变化墓临床意义

1.微小浸润癌：旧版分类就微小浸润癌的诊断

表2新、旧分类中乳腺肿瘤组织分类的比较

标准尚未统一，特别是对微浸润性癌浸润灶的大小仍存在多种界定值共存的局面。新版分类从定性过渡到定量，明确了其定义，即最大径不超过Imm的浸润癌（单病灶或多病灶），从而避免了病理工作在实际诊断过程中出现主观性强、重复性差的问题aWHO采用NCCN指南和AJCC乳腺癌分期中对微小浸润癌的判定标准，即Tlmic肿瘤，目的就在于使患者获得统一和规范的治疗。

非特殊型浸润性癌：旧版分类将乳腺浸润性癌分为非特殊类型癌和特殊类型癌2大类，并指出浸润性导管癌只是沿用名词，导管癌和小叶癌都起源于乳腺的同一部位，即终末导管小叶单我们认为，肿瘤类型是依照其细胞结构特征，而不是依据其在乳腺内实际位置定叉的。

在新版分类中，对于浸润性导管癌，不再强调所谓的“导管上皮起源”，将“非特殊类型”修改为“非特殊类型的浸润性癌”。对于浸润性小叶癌，更加强调免疫表达谱[雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2（HER-2）]的变化，从而指导临床治疗，并列出具体类型（表3）。

新增临床表现性癌：新版分类中新增临床表现性癌，即炎型乳腺癌和双侧乳腺癌。NCCN指南指出，炎性乳腺癌是浸润性乳腺癌的一种临床综合征，特征包括乳腺1/3或以上面积皮肤的充血水肿（橘皮征），充血区有明显可触及的边界。Schnitt和Collincs基于炎性乳腺癌为临床诊断提出其不能作为病理医师的诊断名称。

但是，新版分类基于炎症型乳腺癌有特定的临床和（或）病理学标准将其归为独立肿瘤，与NCCN指南的观点一致。、过去炎性乳腺癌常被归于局部晚期乳腺癌中。但越来越多的证据显示，与非炎性乳腺癌的局部晚期乳腺癌相比，炎性乳腺癌为HER-2阳性和激素受体阴性的可能性更大，预后也更差，发病时的年龄也更轻。

NCCN专家组认为需要进行关于炎性乳腺癌遗传特征的研究以更清晰地将炎性乳腺癌作为一大独立肿瘤进行定义并优化治疗措施。我们认为目前的证据已足以为炎性乳腺癌患者的分期检查和治疗制定单独的指南。

表3新、旧分类中浸润性癌、浸润性小叶癌分类的比较

双侧乳腺癌，即两侧乳腺都发生原发性癌。首发肿瘤确诊3个月内出现对侧乳腺癌，则属于同时性双侧乳腺癌，而在超过3个月出现对侧乳腺癌，则认为是异时性乳腺癌。从流行病学角度而言，我们认为以12个月为界似乎更为合理，并需要先除外对侧乳腺癌转移。

一侧乳腺癌有局部、区域或远处转移证据时，对侧乳腺发生转移癌的风险高于原发癌；相反，原位癌的出现或者两侧肿瘤在组织学类型和分级上存在差异则支持双侧乳腺癌。其组织学特征更倾向于小叶癌、低级别、激素受体阳性。就具体患者而言，我们认为双侧癌的激素受体和HER-2状态仍需要分别评佶。

综上所述，新版分类从单纯的形态学分类过渡到形态学与临床预后相结合的分类，对容易产生歧义、误解或不具有实质意义的命名进行删除，这与NCCN指南是相统一的。新版分类细化了NCCN指南中笼统提到的化生性癌，并指出低级别腺鳞癌和纤维瘤样化生性癌与浸润性导管癌预后有一定差异，但我们仍需更多的研究证据进行证实。

同时，新版分类给出了NCCN指南并未涉及的一些肿瘤，如浸润性乳头状癌、伴神经内分泌特征的癌、伴印戒细胞分化的癌等。由于病例罕见，这些肿瘤的预后意义并不明确，需要临床医师重视其临床病例规律。

WHO乳腺肿瘤分类的内容变化充分体现了这10年来肿瘤外科病理正由以服务外科为主要目的、以肿瘤定性和分级为核心的方向向以服务患者的个体化和规范化治疗为核心的方向发展，相信随着临床、病理的充分沟通，乳腺诊断病理学将会更好地服务于临床治疗。