抗菌药物在慢性病患者中的不良反应

　随着人口老龄化，慢性病已成为主要的疾病负担。慢性病患者常需要同时服用几种不同的药物以控制病情，若再使用抗感染药物，则更易出现各种不良反应。因此，应关注抗菌药物在慢性病患者中应用时出现的不良反应。

　　药物相互作用可分为三类，即药物与药物相互作用（下表）、药物与食物-饮料相互作用、药物与疾病状态相互作用。在慢性病患者中，这三种相互作用常相互联系，难以独立和区分。

　　神经疾病

　　中枢神经系统损伤可能导致结构改变或神经细胞兴奋性异常。在既往有中枢神经系统疾病的人群中，亚胺培南/西司他丁更易诱发癫痫。重症肌无力患者本身已存在神经肌肉接头传递障碍，而氨基糖苷类具有神经肌肉阻滞作用，可削弱抗胆碱酯酶药物的作用，使患者病情恶化。

　　硫利达嗪、氟奋乃静、利培酮、氯氮平、奥氮平、多赛平等或可延长Q-T间期，应避免与同样具有延长Q-T间期作用的氟喹诺酮类合用。

　　此外，在神经精神系统药物中，还存在大量酶诱导剂（苯妥英、苯巴比妥等）、酶抑制剂（三环类抗抑郁药物、吩噻嗪类药物等）以及须经肝脏各种代谢酶代谢的药物，在与抗菌药物合用时应注意是否存在相互作用。、

　　呼吸疾病

　　茶碱类药物常用于缓解慢性支气管炎、哮喘、肺气肿的喘息症状和支气管痉挛，而这些疾病本身常伴有微生物感染，需要联合应用抗菌药物进行抗感染治疗。

　　茶碱主要经肝脏代谢酶CYP1A2、CYP3A4代谢。大环内酯类使茶碱代谢受抑制，清除率增加，出现如心律失常、胃肠不适、中枢神经兴奋等茶碱毒性反应症状；某些喹诺酮类亦可抑制CYP1A2活性，造成茶碱类药物浓度升高。

　　心血管疾病

　　口服青霉素、四环素、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、氯霉素可减少地高辛在肠道内的代谢，使地高辛在肠道吸收增加。由于地高辛的治疗窗窄，这种相互作用可能引起地高辛中毒。

　　氟喹诺酮类的格帕沙星、司帕沙星、莫西沙星、吉米沙星可能引起Q-T间期延长，这对已有Q-T间期延长或正在应用延长Q-T间期抗心律失常药物（如胺碘酮等）的患者而言，发生致死性室性心律失常的风险更高。

　　阿莫西林及氨苄西林可减少β受体阻滞剂的吸收。另外，β-内酰胺类抗菌药物可导致血小板减少，从而可能增加应用阿司匹林、氯吡格雷等药物时的出血倾向。

　　消化疾病

　　抗酸剂能改变胃内的酸性环境，可干扰受胃酸影响抗菌药物的吸收。

　　此外，抗酸剂中多含镁、铝离子，可与某些抗菌药物（如米诺环素、氟喹诺酮类）发生螯合而干扰后者吸收。

　　糖尿病

　　甲氧苄啶/磺胺甲唑、四环素可抑制糖尿病治疗药物磺酰脲类自肾脏排泄，使低血糖发生率升高。氟喹诺酮类抗菌药物（如加替沙星）可导致血糖异常（升高或降低），糖尿病患者应避免使用。

　　肾脏疾病

　　慢性肾功能不全患者静脉大剂量使用青霉素类药物或部分头孢类抗菌药物可能导致中枢神经系统毒性产生，表现为肌阵挛、癫痫甚至昏迷。例如，在肾功能受损患者中，亚胺培南/西司他丁更易引起癫痫；氨基糖苷类药物的神经肌肉阻滞作用更易发生。

　　此外，大部分抗菌药物都经过肾脏排泄，因此肾毒性是许多抗菌药物都具有的不良反应，使功能已不全的肾脏进一步受损。例如，甲氧西林和氨苄西林有诱发间质性肾炎的倾向；氨基糖苷类抗菌药物肾毒性较β-内酰胺类更强，因此不宜与其他具有肾毒性的药物（如两性霉素B）合用。

　　肾病患者常使用利尿剂。除自身可影响肾功能外，强效利尿剂还可减少血容量、造成电解质紊乱，加重抗菌药物的肾损害。因此，在使用呋塞米、依他尼酸时，应注意监测肾功能。但有少部分抗菌药物（如多西环素、阿奇霉素、司帕沙星等）用于肾功能不全的患者时，一般无须调整剂量。

　　器官移植

　　免疫抑制剂与抗菌药物间的相互作用不仅可导致不良反应发生，还可导致免疫抑制不足或过度。

　　例如，红霉素、克拉霉素、氨基糖苷类或万古霉素可增加环孢素和他克莫司肾毒性；大环内酯类抗菌药物及部分抗真菌药物可抑制肝脏药物代谢酶，从而升高环孢素和他克莫司浓度。

　　因此，服用免疫抑制剂的患者应尽量使用β-内酰胺类或氟喹诺酮类药物。

　　其他

　　抗凝药物 华法林主要在肝脏经肝微粒体酶代谢，与多种干扰肝药酶活性的药物有相互作用。

　　例如，大环内酯类抗菌药多是肝药酶抑制剂，可抑制华法林代谢，导致凝血酶原时间国际标准化比值（INR）升高；部分氟喹诺酮类对代谢酶CYP1A2有抑制作用，降低华法林清除率，导致出血倾向；甲硝唑、甲氧苄啶/磺胺甲唑也能够增强华法林的抗凝作用。口服氨基糖苷类抗菌药物可使产维生素K和凝血因子的肠道菌丛减少，而与华法林产生协同作用。

　　因此，当接受华法林抗凝治疗的患者联合应用上述抗菌药物时，应注意监测INR值。

　　肿瘤化疗药 此类药物常引起多个器官系统（包括肝、肾、血液、骨髓、呼吸、神经系统等）的毒性反应，与抗菌药物合用时可导致毒性反应增强。

　　例如，甲氧苄啶/磺胺甲唑能增强甲氨蝶呤对骨髓、造血系统的毒性作用。甲氨蝶呤与替卡西林或哌拉西林合用，可导致血小板介导的出血。顺铂有肾毒性，与氨基糖苷类合用可使其耳、肾毒性均增强。

　　痛风常用治疗药物 别嘌醇与氨苄西林或阿莫西林合用可导致药物性皮疹发生率增加。

　　第二代抗组胺药物 因不易透过血脑屏障而成为临床常用的抗过敏药，但其对心律有不良影响，与酶抑制类抗菌药物合用可促进不良反应的发生。其中，特非那定因可显著延长Q-T间期而已很少被用于临床。

　　■小结

　　抗菌药物的合理应用已成为国内外关注的热点。慢性病患者普遍服用多种药物，接受多种专业医生的诊治，受药物相互作用产生不良反应的风险较大。当给予慢性病患者抗菌药物治疗时，应考虑其所常用药物与抗菌药物间的相互作用，其疾病的病理状态对药物吸收、代谢、分布、排泄的影响，以及抗菌药物与其他药物相互作用对疾病的影响。

　　作者：首都医科大学附属北京天坛医院 徐蓓 赵志刚