Nature Cancer：结直肠癌的发病与肠道微生物密不可分

来自VIB-UGent炎症研究中心和根特大学（Then University）的研究人员进行了一项联合研究，揭示了导致结肠直肠癌的一种新机制。研究人员发现，Zeb2蛋白的异常表达会影响肠壁或“上皮”的完整性。通常情况下，这种上皮细胞起到屏障的作用，防止肠道微生物渗透。Zeb2蛋白破坏了这一屏障，允许渗透的细菌引起炎症，从而导致癌症的进展。

重要的是，研究人员证实了，控制免疫系统或去除微生物群可以抑制癌症的发展。这些发现可能会带来新的治疗方法，发表在权威期刊《自然肿瘤》（Nature Cancer）上。

结直肠癌

结直肠癌是第三大最普遍的癌症，也是第四大最致命的癌症。不幸的是，包括免疫疗法在内的抗癌疗法在结直肠癌中疗效相对较差。除了遗传因素之外，与西方生活方式相关的环境因素也增加了患结直肠癌的风险。

这一疾病起源于肠道壁上的上皮细胞，随着时间的推移，这些“屏障”细胞积累突变并获得恶性特性。对于结直肠癌这种致命的疾病，更好地理解导致其的分子机制对于开发新的治疗方法是至关重要的。

结直肠癌发病的新机制

研究小组中的Geert van Loo教授、Lars Vereecke教授和Geert Berx教授组成的研究小组共同研究发现，Zeb2蛋白可能是导致结直肠癌的原因之一。他们表示，Zeb2在小鼠肠道上皮细胞中的异常表达可以诱发结直肠癌。

Zeb2蛋白破坏了肠道屏障的完整性，使细菌渗入组织并引起免疫反应。这导致了上皮细胞的异常增殖，并最终导致恶性肠肿瘤的发展。重要的是，用广谱抗生素治疗小鼠，能够杀死肠道内的细菌，或者在完全无菌的条件下饲养小鼠，可以完全防止癌症的发展。

Geert berx教授表示，“我们在多种癌症中研究了组织侵袭和转移的分子机制。我们知道Zeb2调节一个分子过程，使癌细胞获得组织侵袭性，从而导致恶性疾病的进展。通过使用表达Zeb2的转基因小鼠，我们可以在包括肠道在内的多个组织中研究这一过程。这项研究表明，Zeb2重组了肠壁的上皮细胞，使细菌通过并导致炎症，从而导致肿瘤的发生。”

Geert berx教授还表示，“最近，我们在根特大学建立了第一个比利时无菌小鼠设施，在完全无菌的条件下培养小鼠。利用这项新技术，我们可以证明，在我们的模型中去除肠道微生物可以防止结直肠癌的发展。此外，通过调节特异性免疫细胞的活性，我们也可以抑制癌症的发展。总之，这些发现证明了复杂的免疫和微生物的相互作用对结直肠癌的发展有很大的影响。”

新疗法

新的Zeb2小鼠结直肠癌模型是一种研究肿瘤、免疫和微生物相互作用的独特工具，对寻找新的结直肠癌治疗方法非常有用。由于这些小鼠的癌症发展依赖于微生物，无菌Zeb2小鼠为微生物研究提供了一个独特的临床前平台，用于识别促癌微生物，同时也用于测试新的基于微生物的治疗方法，以预防或治疗结直肠癌。

Geert van Loo教授总结说：“我们通过新的小鼠模型确定了致病机制，但也证实了Zeb2在人类结直肠肿瘤细胞中的异常表达，这证明了我们的模型对人类患者的临床意义。从科学的角度来看，我们的研究结果很重要，因为它们帮助我们理解结直肠癌为什么会出现以及是如何发展的。但是，这一认识也具有治疗意义，并表明改变微生物群或针对特定的免疫成分可能是开发结直肠癌新治疗方案的有效策略。”

原始出处：

Slowicka， K.， Petta， I.， Blancke， G. et al. Zeb2 drives invasive and microbiota-dependent colon carcinoma. Nat Cancer 1， 620–634 (2020). https：//doi.org/10.1038/s43018-020-0070-2.