NBE：上海交通大学刘尽尧团队：通过粘液穿透聚乙二醇化细菌加强肠粘膜屏障

防止微生物、炎症细胞因子和毒素渗入身体组织的肠道粘膜屏障被破坏，可导致炎症性肠病、代谢和自身免疫性疾病。

2024年6月5日，上海交通大学刘尽尧团队在Nature Biomedical Engineering 在线发表题为“Reinforcement of the intestinal mucosal barrier via mucus-penetrating PEGylated bacteria”的研究论文，该研究发现肠道粘膜屏障可以通过口服涂有聚乙二醇(PEG)的共生菌来加强，以促进它们渗透到粘液中。

在肠道内稳态失衡的小鼠中，穿透黏液的聚乙二醇化菌优先定位于下消化道黏液中，抑制致病菌的侵袭，维持肠道菌群的内稳态，刺激黏液的分泌和紧密连接的表达，防止小鼠发生结肠炎和糖尿病。口服聚乙二醇化细菌可能有助于预防和治疗胃肠道疾病。

肠道粘膜屏障由肠上皮细胞组成，覆盖着一层高粘性的凝胶形成的黏液层，对生存至关重要。粘膜屏障的破坏可引起大量腔内抗原的不断浸润，如微生物、炎症细胞因子和毒素，导致各种胃肠道和全身疾病的发病和进展，包括炎症性肠病(IBD)、代谢性疾病、自身免疫性疾病等。探索能够保护粘膜屏障免受外源刺激或恢复受损屏障的方法已被认为是疾病预防和治疗的日益重要的策略。例如，阻断肌球蛋白轻链激酶(上皮屏障功能障碍的关键效应因子)的酶抑制剂已被用于通过降低紧密连接的通透性来治疗IBD。

遗憾的是，这些抑制剂可以靶向不同类型组织中的激酶，因为它们的催化结构域相似，不可避免地导致严重的毒性，可能导致低血压、肠梗阻和死亡。鉴于粘膜屏障的破坏与粘膜免疫失调密切相关，免疫抑制剂或免疫佐剂已被用于通过直接抑制粘膜炎症反应或激发保护性粘膜免疫来减轻肠道粘膜屏障的损伤，从而抑制病原体并减轻感染诱导的炎症。然而，单侧免疫调节往往不足以实现对肠粘膜屏障的防御性干预，甚至会引起不良的副作用，因为肠粘膜免疫需要在对入侵者的免疫反应和对抗原的耐受之间取得平衡。

肠道拥有密集而多样的微生物群，它们在宿主的许多生理功能中起着至关重要的作用，如营养代谢、致病性感染和免疫调节。大量研究结果表明，与肠黏膜屏障的相互作用是共生细菌与宿主交流的主要途径。粘膜屏障提供营养和肠道共生细菌的栖息地，进而调节黏液层的形成和防御。黏液和细菌之间的这种双向交流与肠道的正常稳态相一致，从而保护宿主免受外源性威胁。从本质上讲，黏液是一个纠缠和交联的网络，其中含有丰富的抗菌药物，这些抗菌药物相互合作，阻碍腔内细菌的渗透。越来越多的证据表明，黏液内细菌的定植参与调节肠道同质平衡。然而，能够促进细菌黏液渗透以加强肠道粘膜屏障的方法尚未报道。

聚乙二醇介导的细菌黏液渗透来加强肠粘膜屏障的示意图（图源自Nature Biomedical Engineering ）

该研究提出了利用聚乙二醇介导的细菌黏液渗透来加强肠粘膜屏障的概念。在多巴胺自聚合的帮助下，胺端聚乙二醇(m-PEG-NH2)能够与聚多巴胺(PDA)偶联，在细胞相容的条件下，聚多巴胺可以在多种细菌表面原位形成和沉积。聚乙二醇化产生了一个更亲水的网络中性带电表面，促进了修饰细菌的移动性和渗透到黏液层。在不同链长中，分子量为2千道尔顿(kDa)的PEG附着在修饰菌表面，使修饰菌具有最有效的黏液穿透能力。

聚乙二醇化的渗透促进了细菌在黏液层的优先定位和滞留，同时抑制了致病菌的入侵，维持了肠道微生物群的正常稳态，刺激了黏液的分泌和下胃肠道紧密连接的表达。在分别由葡聚糖硫酸钠(DSS)或鼠伤寒沙门氏菌(STm)和高脂肪饮食(HFD)诱导的两种肠道失衡小鼠模型中，聚乙二醇化细菌表现出显著的增强肠道粘膜屏障的能力，阻碍结肠炎的进展，防止糖尿病前期向2型糖尿病(T2D)的转变。具体来说，聚乙二醇化细菌不仅可以促进免疫球蛋白A (IgA)的产生，抑制致病菌的易位，减轻炎症损伤，还可以改善葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗，改善脂肪组织增生，钝化炎症环境。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-024-01224-4