Science：能给特定细胞递送药物的新技术
2017-04-18 佚名 生物探索
近期Science上报道了由美国杜克大学和霍华德-休斯医学研究所的研究人员开发出来的一种新方法——DART。这种方法可以将药物运送给大脑中特定类型的神经元，从而为研究神经系统疾病提供前所未有的能力，同时也有望更有针对性地治疗这些疾病。
近期Science上报道了由美国杜克大学和霍华德-休斯医学研究所的研究人员开发出来的一种新方法——DART（Drugs Acutely Restricted by Tethering）。这种方法可以将药物运送给大脑中特定类型的神经元，从而为研究神经系统疾病提供前所未有的能力，同时也有望更有针对性地治疗这些疾病。
在此项研究中研究人员运用DART方法揭示出帕金森病模式小鼠中的行动困难是由AMPA受体控制的。AMPAR是一种突触蛋白，能够让神经元接受大脑中其他神经元快速传来的信号。这些结果揭示出为何近期一种AMPAR阻断药物的临床试验结果不佳，并且提供一种新方法使用这种药物。
DART方法的优点和原理
作者在论文中将DART方法和目前应用于动物行为研究的工具进行比较（如图）：传统药理学拥有靶向蛋白准确和作用迅速的优点，但细胞特异性差；遗传编码的工具（如光遗传、化学遗传工具）虽然细胞特异性强、作用迅速，但其靶向的细胞，无法特异操作细胞上的特定蛋白；基因编辑技术同时具有细胞特异性和蛋白特异性，但耗时长。而DART技术具有上述所有优点：细胞、蛋白特异性强，作用又迅速。
DART的工作机制是对一种特定类型的细胞进行基因编程，使之表达来自细菌的一种惰性酶HaloTag。研究人员在HaloTag上连接了TM跨膜区域，这样HaloTag就可以独立表达并锚定在细胞膜上，同时不影响细胞本身蛋白的表达。如图所示，通过改造HaloTag的配体HTL（末端连接药物Rx），达到了HTL与HaloTag结合、将药物靶向性作用于特定受体的效果。
当研究人员注射某种AMPAR阻断药物时，HaloTag会捕获这种药物并将它附着在特定细胞的表面上。研究人员注射非常低剂量的药物，目的是让它不会影响其他的细胞。当这种药物被酶HaloTag标记的细胞表面所捕获后的几分钟后，它的浓度比其他任何地方高100～1000倍。
用DART方法找到帕金森病运动障碍的原因
在利用帕金森病模式小鼠开展的实验中，研究人员将这种HaloTag附着到在基底神经节（大脑中复杂运动控制的区域）中发现的两种神经元上。一种神经元是D1神经元，被认为发送“运动”指令。另一种神经元是D2神经元，被认为发挥着相反的作用，提供阻止运动的指令。
利用DART方法，研究人员将一种AMPAR阻断药物仅运送到D1神经元，仅运送到D2神经元，或者同时运送到D1神经元和D2神经元。当同时运送到这两种神经元时，这种药物仅改善运动功能障碍的几种因素中的一种，这真实反映了最近的一项人体临床试验取得的结果。
随后研究人员发现将这种药物仅运送到D1神经元中不会产生任何效果。然而，令人吃惊的是，当将这种药物仅运送到D2神经元中时，这些帕金森病模式小鼠的运动变得更加频繁和更加快速，换句话说，更加接近于正常小鼠。利用DART方法，证实了帕金森病的运动功能障碍是由D2神经元中基于AMPAR的放电因素引起的。
作者介绍该发现的意义
论文通信作者、杜克大学生物医学工程助理教授Michael Tadross介绍：“在我们首次使用DART中，我们针对帕金森病中的神经回路功能障碍的突触基础已获得新的认识。我们发现靶向特定神经元表面上的特定受体能够导致显着的病情改善。这项研究标志着行为神经药理学的一个重大里程碑。我们在研究帕金森病模式小鼠中获得的新认识是出于意料之外的，而且利用任何之前的方法是不可能获得的。”
原始出处：
Shields BC，Kahuno E，Kim C， et al. Deconstructing behavioral neuropharmacology with cellular specificity. Science 07 Apr 2017： Vol. 356， Issue 6333， eaaj2161. DOI： 10.1126/science.aaj2161
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