FDA新批准的痤疮药物及研究进展

痤疮(acne)是一种由毛囊皮脂腺堵塞引起的常见慢性炎症性病变，临床表现包括开放性和闭合性粉刺、丘疹、脓疱、结节及囊肿，进一步恶化易形成瘢痕，在全球青少年中发病率高达85%。国内流行病学调查研究显示，有74.3%的受访者曾患有或正在经历青春期痤疮，有25.7%的受访者曾患有或正在经历成人痤疮。

痤疮患病人数多、年龄宽以及持续时间长，如治疗不及时或效果不理想，会给患者的心理健康和生活质量带来严重的负面影响。近年来，痤疮类创新药物和改良型新药的不断获批使用，提高了疾病治疗的效果，减少了不良反应的发生，同时丰富了临床用药的选择。

一 发病机制

痤疮受多因素影响，其发病机制尚无定论，大多数学者认为其主要与毛囊过度角化、皮脂过度分泌、痤疮丙酸杆菌定植以及炎症反应有关。毛囊过度角化和皮脂过度分泌，通常与体内激素水平密切相关。青春期体内激素水平变化易引发毛囊皮脂腺功能的改变。局部雄激素的过度分泌和雄激素受体的高表达会使毛囊皮脂腺导管发生异常性角化，引发脂质过度分泌，促使粉刺的形成和丙酸杆菌的过度繁殖，如处理不当，还会引发痤疮性皮损甚至瘢痕的产生。

除上述因素外，种族和遗传倾向在一定程度上也影响痤疮的形成。何黎等发现中国人的重度痤疮与L-选择素(L-selectin，SELL)和损伤特异性DNA结合蛋白(damage specifific dna binding protein，DDB)2等易感基因有关，其中SELL在介导皮肤炎症过程中起着重要作用，而DDB2作为一种新的雄激素受体相互作用蛋白，参与雄激素代谢和炎症过程。

二 分级治疗

痤疮分级治疗有助于细化疾病严重程度，确定合理的治疗方案。痤疮的诊断是通过皮损性质和严重程度来判定的。按皮损性质，痤疮可分为非炎症性粉刺和炎症性皮损。根据不同皮损性质及严重程度，国内外不同机构制定了众多的分级评分标准，其中包括研究者总体评分(investigator's  global assessment，IGA)、医师总体评分(physician's  global assessment，PGA)、评估者总体严重程度评分(evaluator's global severity score，EGSS)、总体痤疮评估得分(global acne assessment score，GAAS)等。

在临床研究中，FDA目前建议使用IGA/PGA评分对痤疮严重程度进行分级，认为达到“清除”或“大部分清除”状态(IGA/PGA 评分为0或1)，且相较基线至少改善两级是治疗成功的标准。在国内临床实践中，通常采用Pillsbury分类法对痤疮进行分级，如表1所示的2019年修订版的痤疮药物指南就是根据该法将痤疮分级，并给出不同的治疗方案。

三 经典治疗药物

目前国内外痤疮治疗仍以经典治疗药物为主，如维A酸类、过氧化苯甲酰及抗生素等，剂型多为外用半固体制剂或口服固体制剂。激素和光动力、红蓝光、激光与光子及化学剥脱等物理、化学治疗，通常用作辅助治疗、替代治疗或者后遗症的处理。

1、维A酸类药物：

外用维A酸类药物作为治疗轻度痤疮的一线用药，具有抑制粉刺形成、加快粉刺排出、减少非炎症性和炎症性痤疮病变以及协同增效其他外用抗粉刺药物的作用。如图1所示，维A酸的生物学效应是通过胞浆结合蛋白和核受体，由细胞质维A酸结合蛋白(cytosolic retinoic acid binding protein，CRABP)，以及2种主要的维A酸受体(retinoic  acid receptor，RAR)和维A酸X受体(retinoid X  receptor，RXR)介导实现。

维A酸类药物根据化学结构差异可分为4类(表2)。第一代非芳香类维A酸，是天然存在的维A酸类药物，包括维生素A(vitamin A)、全反式维A酸(all-trans retinoic acid)、异维A酸(isotretinoin)和维胺酯(viaminate)。第二代单芳香族维A酸，通过人工设计合成，提高治疗指数，包括阿维A(acitretin)和阿维A酯(etretinate)。第三代多芳香族维A酸，引入多芳香环状结构，选择性增强的同时降低了不良反应，包括芳维甲酸(arotinoid  acid)、阿达帕林(adapalene)、他扎罗汀(tazarotene)和贝沙罗汀(bexarotene)。第四代的维A酸，目前仅有三苯酸类视黄醇衍生物曲法罗汀(trafalutin)在2019年被FDA批准上市。与第三代维A酸他扎罗汀相比，曲法罗汀不仅增强了对RARs-γ的选择性，还能通过新的维A酸途径调节，如参与蛋白质分解、细胞黏附和皮肤水合途径等发挥作用。 

维A酸类药物具有优异的治疗效果，但普遍存在诸如皮损、瘙痒等刺激性反应，限制了其临床的广泛使用。该刺激性反应可在小范围、低浓度逐步建立耐受，同时加强保湿并联用皮肤屏障修复剂基础上逐步改善。虽然未直接表明外用维A酸类药物有致畸和胚胎毒性，但妊娠期患者仍应慎用所有给药途径的维A酸类药物。维A酸类药物还普遍存在光降解现象，为防止影响药效，患者使用过程中需加强防晒保护。

2、过氧化苯甲酰：

过氧化苯甲酰作为一种亲脂性分子，能够穿透角质层进入毛细血管毛囊，并迅速降解形成苯甲酸和氧自由基。过氧化苯甲酰生成的自由基可氧化细菌细胞膜上的蛋白质，抑制痤疮棒状杆菌的生长，达到抗炎的目的。过氧化苯甲酰还有溶解角质的作用，其可以清除皮脂腺导管阻塞，抑制粉刺形成，减少病变数量。过氧化苯甲酰作为非抗生素类抗菌剂具有广谱抗菌活性，与其他抗生素联用在减少痤疮丙酸杆菌的毛囊定植以及皮损数量方面具有协同增效优势，能减少抗生素耐药的发生，但其降解产生的氧自由基会使全反式维A酸等药物失活，应关注与联用药物的相容性问题。 

与维A酸类药物类似，过氧化苯甲酰也会引发皮肤红斑、干燥、脱皮、刺痛和瘙痒等刺激性反应。这些不良反应通常被认为相对轻微且具有剂量依赖性，在停药后可消退并自行恢复。

3、抗生素：　

抗生素通过在毛囊和皮脂腺部位发挥抗菌和非特异性抗炎作用实现痤疮治疗效果的。根据痤疮严重程度选择合理抗生素和给药途径。口服四环素类、大环内酯类、克林霉素(clindamycin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、复方新诺明(compound  sulfamethoxazole)和喹诺酮类药物均可有效抑制痤疮丙酸杆菌的活性，临床上主要用于中度到重度炎症性痤疮的治疗。红霉素(erythromycin)、克林霉素、氯霉素(chloramphenicol)及夫西地酸(fusidic acid)等抗生素，外用后较少出现刺激性反应，适用于丘疹、脓疱等轻度至中度浅表性炎性痤疮皮损的治疗，见表3。

在痤疮的治疗中，需特别关注抗生素的耐药性问题。抗生素本身易诱导痤疮丙酸杆菌耐药，不推荐单独使用，需要与其他类型的药物联合使用。此外，长期使用抗生素还会增加其他潜在致病菌，如凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和链球菌群等耐药，因此也不推荐长期使用。

四 新型治疗药物

表4总结近10年来FDA批准上市16个痤疮治疗药物，涵盖搽剂、乳膏、凝胶、泡沫剂以及片剂等多种剂型。现按剂型分类对上述主要药物进行逐一介绍。

1、搽剂：

Altreno：加拿大博士康(原名Valeant)公司于2018年8月获FDA批准上市的处方药0.05%维A酸搽剂Altreno，是首个利用聚合物乳液技术制备的维A酸药物，可用于9岁以上患者的寻常痤疮的局部治疗。维A酸通过抑制前列腺素、白三烯和促炎细胞因子的释放(如干扰素和白介素-1α)，以及通过抑制中性粒细胞趋化和Toll样受体的表达，使表皮正常增殖和分化来调节炎症。维A酸还能刺激有丝分裂活动，增加毛囊上皮细胞的周转率，促进粉刺排出。

Arazlo：Arazlo是加拿大博士康公司于2019年12月获FDA批准上市的0.045%他扎罗汀搽剂，用于治疗9岁以上患者的寻常性痤疮。他扎罗汀是一种维A酸前药，在靶器官内可被酯酶迅速水解为活性代谢物他扎罗汀酸。他扎罗汀酸可与RAR-α、RAR-β和RAR-γ结合，对RAR-β和RAR-γ具有相对选择性。

Arazlo采用的也是聚合物乳液技术，通过先将他扎罗汀包裹在油滴中，再以油水乳滴均匀分布在三维网状基质中得到最终搽剂。与现有的其他高浓度他扎罗汀外用制剂相比，聚合物乳液技术不仅使Arazlo涂抹均匀更容易，皮肤表层渗透更有效，还起到降低药物刺激性的效果。借助聚合物乳液技术，Altreno实现保湿剂成分和包含有微粉化药物油滴的均匀分布，达到更高效递送的效果。此外，该搽剂还含有胶原蛋白、甘油和透明质酸等成分，具有滋润皮肤和促进皮肤水分保持的效果。

2、乳膏剂：

Aklief：Aklief是法国高德美公司于2019年10月获FDA批准上市的0.005%曲法罗汀乳膏剂，为首个获得FDA批准上市的第四代合成维A酸药物，可用于9岁以上寻常性痤疮患者的治疗。

曲法罗汀属于三苯酸类视黄醇衍生物，与前几代维A酸相比，对皮肤中最主要的维A酸受体亚型(即RAR-γ受体亚型)具有选择亲和性，相对RAR-α和RAR-β提高20多倍，由此大幅度降低RAR-β受体激动引发的皮肤刺激反应，提高药物的整体耐受性。

Winlevi：Winlevi是美国Cassiopea Spa公司(目前已被印度Sun Pharma收购)于2020年8月获FDA批准上市的1%克拉考特酮乳膏剂，为首款外用雄激素受体抑制剂，用于12岁以上的寻常性痤疮患者的治疗。在脂肪细胞中，克拉考特酮与二氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)竞争结合胞浆内的雄激素受体，形成克拉考特酮-雄激素受体复合物并转移到细胞核。

在细胞核内，克拉考特酮-雄激素受体复合物抑制痤疮通路的下游信号传导，从而降低DHT对皮脂产生和炎症基因转录的影响，以减少皮脂和炎症细胞因子的产生。

Twyneo：Twyneo是FDA批准的首个过氧化苯甲酰与维A酸的复方乳膏剂，包含3%过氧化苯甲酰及0.1%维A酸，由色列Sol-Gel Technologies公司开发，2021年7月在美国上市，用于治疗9岁以上的寻常性痤疮。Twyneo通过先将过氧化苯甲酰和维A酸分别微囊化，再用二氧化硅形成核壳结构的方式， 使2种成分有效隔离在乳膏剂中，解决两者的相容性问题。

3、凝胶剂：

Retin-A micro：加拿大博士康公司于2014年1月获FDA 批准上市的0.08%维A酸微球凝胶剂Retin-A micro和2017年10月获批上市的0.06%维A酸微球凝胶剂Retin-A micro是2种新浓度的药物，用于局部寻常性痤疮的治疗。该制剂通过将活性成分维A酸包裹在甲基丙烯酸甲酯-乙二醇二甲基丙烯酸甲酯交联聚合物多孔微球(Microsponge 系统)中，解决难溶性药物水性凝胶的制备问题。 

多孔微球可在皮肤上缓慢释放维A酸，有助于减少皮肤刺激性，其多孔结构还能吸附皮脂等脂性成分，可起到清洁皮肤的作用。此外，该凝胶剂采用压泵罐装，有助于剂量的准确分配。

Epiduo Forte：Epiduo Forte是法国高德美公司开发的一种含有0.3%阿达帕林和2.5%过氧化苯甲酰的凝胶剂，于2015年7月获得FDA批准用于治疗12岁以上寻常性痤疮患者的治疗。阿达帕林属于萘甲酸类第三代维A酸，通过选择性地与细胞核中的维A酸受体结合，对细胞分化、角化和炎症过程起调节作用，抑制毛囊角质细胞增生、角化作用及炎性介质的作用效果均优于前两代。

Epiduo Forte通过将阿达帕林与过氧化苯甲酰组成复方制剂，在顽固性痤疮治疗方面展现独特优势，能通过疏通毛孔和抗菌双重作用达到防止痤疮复发的效果。同时作为一种凝胶剂，与普通乳膏相比，又具有涂展性更好、无油腻感以及易于清洗等优势。

Aczone：Aczone是西班牙艾美罗公司开发的7.5%氨苯砜凝胶剂，于2016年2月获FDA批准用于9岁以上寻常性痤疮患者的局部治疗。氨苯砜是一种具有抗炎特性的砜类抑菌剂，通过抑制中性粒细胞髓过氧化物酶、嗜酸性粒细胞过氧化物酶、炎性介质合成及信号转导发挥抗炎作用。

中性粒细胞是痤疮发生及皮损炎症的主要效应细胞，氨苯砜通过抑制胞内次氯酸的生成、减弱中性粒细胞的组织毒性，抑制中性粒细胞的募集，减少高活性氧相关炎性反应发挥抗炎作用。与磺胺类药物相似，氨苯砜通过竞争性结合二氢叶酸合成酶、干扰微生物二氢叶酸的合成发挥抗菌作用。

4、泡沫剂：

Fabior：Fabior是由美国史帝富公司开发的0.1%他扎罗汀泡沫剂，于2012年5月获FDA批准，为首款上市的外用维A酸类药物泡沫剂，用于治疗12岁及以上局部寻常性痤疮患者。Fabior以乳液为泡沫载体，不含乙醇，相对于乳膏剂具有更易涂抹、不油腻及感观性更好的优势。

Amzeeq：Amzeeq是美国Foamix公司开发的首款局部外用4%米诺环素(minocycline)泡沫剂，于2019年10月获得FDA批准，用于9岁以上的寻常性痤疮患者的治疗。米诺环素是一种广谱性抗生素，具有良好的抗炎特性，但存在稳定性不佳和经皮渗透性差的问题。

Amzeeq采用基于油基悬浮液的分子稳定技术，不仅解决米诺环素局部递送的有效性问题，还提高药物自身的稳定性。该泡沫剂中米诺环素以微粉形式存在，细粒径减小有助于降低皮肤接触的颗粒感，同时泡沫剂中包含有保湿成分，可以起到滋润皮肤的作用。

5、片剂：

Seysara是西班牙艾美罗公司开发的新型四环素类抗生素药物，于2018年10月获FDA批准上市，用于9岁以上的非结节性中重度寻常痤疮炎性病变的治疗。Seysara一日只需服用1次，剂量可根据体质量灵活调整(33～54kg给药60mg；55～84kg给药100mg；85～136kg给药150mg)。

Seysara属于四环素类核糖体蛋白抑制剂，在体外对痤疮丙酸杆菌及其他革兰氏阳性菌具有较强活性，同时具有抗炎作用。与其他四环素药物类似，含铁、铝和镁的抗酸剂及水杨酸亚铋会影响Seysara的吸收。Seysara会引起恶心及眩晕等不良反应，也可能会导致四环素牙，因此牙齿发育期的患者应避免使用。

5、胶囊剂：

Absorica/Absorica LD：印度Sun Pharma公司于2012年5月和2014年8月获FDA批准上市的异维A酸胶囊Absorica是第一代维A酸类药物，用于治疗12岁及以上非妊娠患者的严重顽固性结节性痤疮(多发性炎性结节直径＞5mm)。之后，该公司通过革新技术开发的新一代异维A酸胶囊Absorica LD在2019年11月获得了FDA批准上市。Absorica和Absorica LD均以体质量为基础给药且有效成分相同，但不同技术的运用使其生物利用度大不相同。

Absorica采用脂质包裹的Lidose技术，将异维A酸部分预溶于脂质基质，使药物活性成分避免受空气和水分的影响，促进胃肠道的吸收。Absorica LD采用微粉化技术，通过控制药物粒径，实现生物利用度的进一步提升。有研究评估了口服异维A酸对女性生育能力的长期影响，结果显示，异维A酸治疗结束至停药后12个月对生育能力的影响有统计学意义(P＜0.001)，但第18个月之后无统计学差异(P＞0.5)。这表明虽然口服异维A酸治疗对生育能力有影响，但这一影响是暂时的且会随着时间减弱，但仍应避免在妊娠期服用。

Ximino：美国Journey Medical公司于2012年7月获FDA批准上市的盐酸米诺环素缓释胶囊Ximino是一种基于体质量给药的四环素类药物，可用于治疗12岁及以上患者的非结节性中重度寻常痤疮炎性病变的治疗，但对非炎性病变治疗无效。

Ximino为包含多个规格的口服缓释制剂，具有给药频次低和剂量可灵活调整的便捷性。

五 临床研究阶段的新药

痤疮类新药研发已成为当前国内外新药研究的热点之一，表5总结部分国内外临床在研药物，其中正在国内进行临床研究的有氨基酮戊酸散剂、福瑞他恩凝胶ASC40片剂、GT20029凝胶、Sarecycline片和盐酸米诺环素泡沫剂。

上海复旦张江生物医药研发的外用盐酸氨酮戊酸散(商品名为艾拉)，一种光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)药物，该药物经一定波长光源照射后可产生单态氧、氧自由基等氧活性物质，可起到杀灭痤疮丙酸杆菌，抑制皮脂腺分泌，减少毛囊上皮细胞角质化的作用，有望用于中重度痤疮的治疗。ASC40片是歌礼制药研发的脂肪酸合成酶抑制剂，有望通过抑制脂肪酸的从头合成这一全新机制，为痤疮治疗提供一种全新思路。GT20029凝胶是开拓药业利用蛋白降解靶向嵌合体技术开发的靶向新型雄激素受体的痤疮治疗药物。GT20029的靶点与克拉考特酮相似，通过降解雄激素受体蛋白阻断雄激素受体的信号通路和生理功能，抑制痤疮皮脂的生成。具有类似外用雄激素受体拮抗作用机制的创新药物还有苏州开禧医药研发的福瑞他恩凝胶(kx-826)。此外，部分已获FDA批准的痤疮新药正在国内开展Ⅲ期临床研究，如西班牙艾美罗公司的Sarecycline片和Foamix公司的盐酸米诺环素泡沫剂等。 

国外正在进行临床研究的痤疮类创新药物主要包括比利时杨森制药的RA-18C3、美国Celtaxsys公司收购的CTX-4430、瑞士诺华制药的LYS006、美国Novan公司的SB204和美国AOBiome公司的B244。RA-18C3是一种人源性单克隆抗体，通过皮下注射的方式来治疗中重度痤疮，已于2012年12月完成Ⅱ期临床研究。促炎酶白三烯A4水解酶是一 种重要的炎症介质，能够启动和放大先天和获得性免疫反应，并与许多急、慢性炎症性疾病有关，针对该靶点的CTX-4430和LYS006目前正处于临床研究阶段。一氧化氮是一种已知可调节炎症和血管扩张的信号分子，被证实具有广谱抗菌活性，同时还能避免抗生素耐药发生。SB204和B244均可以在皮肤上释放一氧化氮起到抗菌作用。SB204除释放一氧化氮外、还作为白介素-1b和白介素-17拮抗剂，抑制角质的形成以及血管炎症反应的发生，起到抗菌和抗炎作用。B244作为一种基于氨氧化细菌的局部生物制剂，可在皮肤上将氨转化为亚硝酸盐和一氧化氮。

六 结论和展望

纵观近十年获批上市及临床在研的痤疮新药，其在创新药研发和剂型改良两个领域均取得令人瞩目的进展。在创新药领域，选择性更好，不良反应更少的第四代维A酸药物曲法罗汀的问世，极大地减少因RAR-β受体激动引发的皮肤刺激反应，雄激素及脂肪酸合成酶等新靶点开发和推进为痤疮临床治疗提供新的选择。在改良型新药领域，聚合物乳液技术、微球、脂质包裹技术、微粉化以及缓控释技术等制剂新技术的灵活运用，解决了相容性差、渗透性低、稳定性差、刺激性强及顺应性差等问题，丰富了痤疮治疗药物的剂型和治疗方案。 

参考文献：

1. 吴东宇,柴旭煜.FDA新批准的痤疮药物及研究进展[J].世界临床药物,2023,4(44):384-396.

2.鞠强. 中国痤疮治疗指南(2019修订版)[J]. 临床皮肤科杂志, 2019, 48(9): 583-588.

3.杨德刚, 史玉玲. 氨苯砜在皮肤科的应用进展[J]. 皮肤科学通报, 2021, 38(4): 364-369.

4.其他参考文献略。