他汀可否用于心血管事件的一级预防？
2011-10-15 俞芸 李月华 中国医学论坛报
他汀类药物（statin）在20世纪70年代首先由远藤（Endo）等进行研究,自从4S研究开始，一系列大规模的临床试验结果相继证明：他汀类药物可以明显降低心血管事件的发生率和死亡率，在冠心病（CAD）的二级预防中有着重要的作用。 何为一级、二级预防？ 一级预防亦称为病因预防，是针对致病因素的预防措施，分针对环境的措施和针对机体的措施。 这一阶段疾病并未发生，但某些危险因素已经
他汀类药物（statin）在20世纪70年代首先由远藤（Endo）等进行研究,自从4S研究开始，一系列大规模的临床试验结果相继证明：他汀类药物可以明显降低心血管事件的发生率和死亡率，在冠心病（CAD）的二级预防中有着重要的作用。
何为一级、二级预防？
一级预防亦称为病因预防，是针对致病因素的预防措施，分针对环境的措施和针对机体的措施。
这一阶段疾病并未发生，但某些危险因素已经存在：如病原体的感染，精神过度紧张、营养不良、平素缺乏锻炼、家庭发生变故等。这些都会造成疾病发生的风险增加，而在这一阶段的危险因素，有些是可以改变的，如抗感染、心理调整、加强营养等。
二级预防又称为临床前期预防（或症候前期），即在疾病的临床前期作好早期发现、早期诊断、早期治疗的“三早”预防措施。这一级的预防是通过早期发现、早期诊断而进行适当的治疗，来防止疾病从临床前期进一步发展变化，避免或减轻并发症、后遗症和残疾的发生，或缩短致残的时间。
我国他汀二级预防现状
基于大量的循证医学证据，各国稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛（STEMI、NSTEMI）指南均一致推荐：所有冠心病患者均无需考虑低密度脂蛋白C（LDL-C）水平而应接受他汀常规治疗。
目前，国内他汀治疗已经突破仅用于控制血脂水平的传统羁绊。虽然他汀应用于冠心病的二级预防有着充分的循证依据基础，但我国他汀在冠心病二级预防的应用却并不尽如人意。
我国BRIG研究（中国冠心病二级预防架桥工程）结果显示，虽然急性冠脉综合征（ACS）患者住院期间他汀使用率达到78%，出院带药率达 63%，但是入院时LDL-C≥100 mg/dl和LDL-C≥80 mg/dl的ACS患者院前他汀治疗率分别仅为6.6%和6.2%；复发ACS患者再次入院前服用他汀用于二级预防的比例也仅为13%。
此外，一项在10个城市39家三级医院中对8161例冠心病患者调查结果显示,服用他汀类药物的比例仅为54.1%,服药患者中19.8%持续用药时间明显短于其罹患冠心病的时间。
以上研究均表明，国内冠心病患者甚至高危患者中，他汀类药物的使用状况存在明显不足。
他汀一级预防现状
研究证实，他汀类药物可降低血脂异常患者的冠心病风险，甚至对于血脂正常的高危人群，应用他汀也能获益。
2008年的JUPITER研究将超敏C反应蛋白（hsCRP）水平升高作为他汀一级预防的标准。基于该研究结果，美国食品与药物管理局（FDA）已于2009年12月批准瑞舒伐他汀用于血脂正常但伴其他心血管危险因素高危人群的心血管疾病一级预防。
但是，对于JUPTER研究的结果，很多学者提出了质疑，例如洛尔吉（Lorgeril）等对研究的提前终止及结果的真实性提出尖锐的批评。他们认为，提前终止临床试验会夸大治疗组的效果；研究结果也存在诸多疑点，包括研究人群的心肌梗死死亡率（15%）低于预期（50%）等；考尔（Kaul）等对研究以hsCRP作为心血管疾病危险分层指标进行剖析，认为hsCRP不能作为他汀治疗的靶标。一级预防的适应证的选择要综合考虑其治疗的获益、长期安全性及耗费的平衡等因素。因此，对于血脂正常的中低危人群，他汀药物可否用于一级预防还需进一步的研究证实。
在这个问题上，我国目前仍沿用2007年发布的《中国成人血脂异常防治指南》，强调心血管危险评估的重要性，并给出了血脂异常危险分层（表）、个体化血脂目标值和调脂治疗的具体建议。
心血管疾病一级预防的特殊人群主要包括糖尿病和无症状外周动脉狭窄患者。前者需他汀强化治疗，使 TC＜4.14 mmol/L，LDL -C ＜2.60 mmol/L；若无禁忌证，所有颈动脉狭窄患者均推荐应用他汀类药物，治疗目标值为 TC＜4.14 mmol/L，LDL-C＜2.60 mmol/L。
建议
他汀应用于冠心病预防有着充分的循证依据基础，但目前我国他汀应用现状并不尽如人意，还需医师，尤其是全科医师提高重视，将循证医学证据转化为科学规范的临床实践，对心血管高危患者要有使用该药物进行预防治疗的意识。同时，医师应重视心血管危险评估的重要性，严格根据指南应用他汀，做好冠心病的一级、二级预防，使广大群众切实从中得益。
■ 扩展阅读
他汀用于预防心血管事件的询证医学证据
二级预防研究
1994年-1998年
相继完成的 4S、CARE以及LIPID等一系列试验证实，他汀类药物可使低密度脂蛋白胆固醇水平下降20%以上，使冠心病死亡危险下降约 25%。4S试验还表明在提高生存率的同时，服用辛伐他汀并未增加非冠心病或非心脏病死亡事件，从而证明了该类药物应用的安全性。故上世纪90年代中期他汀类降脂药开始应用于治疗冠心病，从而确立了他汀在冠心病二级预防的重要地位。
2001年-2004年
一系列针对特定的高危患者人群（急性冠脉综合征、老年人、糖尿病、高血压等）的临床试验，以及不仅仅与安慰剂对照，还与常规治疗或活性药物对照的临床试验又先后启动。这些大规模随机双盲对照试验证实了他汀类药物对急性冠脉综合征等心血管高危患者越早治疗，越早获益，从而使常规剂量的他汀干预成为冠心病二级预防中的标准治疗方案。
一级预防研究
1997年
该年发表的WOS或WOSCOP研究是在高胆固醇血症男性中应用普伐他汀的一级预防试验，结果表明普伐他汀每日40 mg，使用5年可显著降低非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生危险、心肌梗死发生危险及总死亡率。
2001-2003年
该段时间涌现出一批他汀药物在血脂正常的高危人群中一级预防的研究：AFCAPS/TexCAPS研究表明洛伐他汀可使心血管事件相对风险下降 37%；ASCOT－LLA研究中，阿托伐他汀组非致死性心肌梗死和致死性冠心病、总体心血管事件和卒中的发生危险均显著降低；PROSPER研究则阐述了老年患者中他汀的应用，普伐他汀（40 mg/d）组冠心病死亡、心肌梗死或卒中混合终末事件发生率和冠心病死亡率较安慰剂组显著降低。
2006年
MEGA研究是首个在亚洲进行的他汀药物一级预防研究。其结果提示：对于轻中度胆固醇升高的高危人群，小剂量普伐他汀可使总的冠心病发生率相对降低33%。
2008年
在美国心脏学会（AHA）年会上公布了评价瑞舒伐他汀的一级预防的JUPITER试验结果。JUPITER试验是一项大型的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，在26个国家的1315个中心进行。研究设计的背景是，炎症标记物hsCRP水平升高能够预测心血管事件。由于他汀类药物能够在降低胆固醇水平的同时降低hsCRP水平，故研究者假定hsCRP升高，但无高脂血症的人群能够从他汀类药物治疗中获益。该试验结果提示，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀20 mg/d可使心血管死亡率降低44%，即对于hsCRP偏高的“健康”人群，应用他汀也可获益。
延伸阅读：
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