Tuberc Respir Dis：耐多药结核病治疗

治疗方案设计的一般原则

1）对所有有耐药风险的患者在治疗前进行快速药物敏感性检测（DST）

进行早期的耐多药结核病检测和及时开始有效的治疗方案是治疗成功的重要因素。进行快速的DST对患者和公共卫生好处包括：更好的预后、预防进一步的耐药性和减少耐药菌株的传播。

2）基于DST结果、结核病患者治疗史和接触史设计治疗方案

以DST结果为基础设计适当的治疗方案必不可少。然而，药物如乙胺丁醇、链霉素、那些口服抑菌二线药物以及有效性和长期安全性证据不足的药物进行的DST结果没有较高的重复性或可靠性。因此，DST结果进行解释时应该参考详细的临床病史。如果一个患者使用了一个药物作为治疗方案一部分超过一个月，并且治疗失败，即使其DST结果显示敏感，研究者也应该把该菌株列为“可能耐药”菌。

3）基于药物效力逐级增加抗结核药物

氟喹诺酮类和注射用药物是两种二线核心抗结核药物，具有有效的杀菌活性。其他二线药物协同服用的药物，负责降低核心药物的耐药性产生。一个耐多药肺结核病治疗方案的确定，首先应该从两个核心药物（一个氟喹诺酮类药物和一种可注射的药物）开始，然后再按照以下顺序加入口服二线药物：乙硫异烟胺或丙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸。如果前面的药物不足以组成一个治疗方案也可加入一线药物，还不够时再加入有效性和长期安全性证据不足的药物。

最近WHO的指南已经改变了优先使用一线药物的顺序。虽然以前一线药物在设计治疗方案时具有最高的优先入选权（如果结核菌株对一线药物敏感）。但是荟萃分析结果显示，这样对治疗预后只有轻微的益处或根本没有益处。同样，对于有效性和长期安全性证据不足的药物也与成功的治疗结局之间没有相关性。基于这样的临床证据，一线药物和有效性和长期安全性证据不足的药物可能纳入到一个治疗方案中，但不应该被视为有效的治疗药物。

4）结核患者强化治疗阶段的治疗方案应包括吡嗪酰胺和至少有4个二线药物

治疗耐多药肺结核病所需药物的最佳数量并不明确，有荟萃分析的结果表明，在强化治疗阶段的治疗方案应至少包含4个活性药物，而在维持治疗阶段的治疗方案中至少包含3种活性药物才可能达到抗结核治疗有效。尚未有证据支持使用4个以上二线药物来治疗超级耐多药结核病患者。如果有些抗结核药物治疗的有效性不确定的情况下，增加二线药物的数量也是允许的。与此建议相反的是，一些回顾性队列研究的结果表明，在强化治疗阶段进行一个积极的治疗方案，该方案至少包含有5个可能有效的药物，与抗结核治疗失败、死亡或复发的风险较低存在相关性。

基于荟萃分析得到的临床证据，在抗结核强化治疗阶段，其治疗方案至少应该包括吡嗪酰胺类、氟喹诺酮类、注射类药物、丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）和环丝氨酸（或对氨基水杨酸，如果环丝氨酸不能被使用）。

5）推荐进行8个月的强化治疗和总的治疗时间持续20个月

关于最佳注射类药物治疗和总治疗持续时间一直存在争议。美国胸科学会在2003年发布的指南建议在治疗过程中链霉素最大的累积剂量为120克（由于累积的毒性作用），但没有提及任何其他注射类药物的累积剂量。世界卫生组织（WHO）曾建议以痰涂片转阴时间作为治疗持续时间，在1997年，WHO推荐最短的强化治疗阶段应持续3个月或直到痰培养结果转阴为止。而在2006年和2008年WHO颁布的指南建议强化治疗阶段至少持续6个月或者痰培养结果转阴后至少持续治疗4个月。然而，在2011年和2014年颁布的指南中，强化治疗阶段持续的时间增加到至少8个月，无论痰培养结果如何。这个建议是基于从荟萃分析得到的临床证据，因为该荟萃分析并没有确定痰培养转阴后的最佳治疗持续时间。因此，在治疗中注射类药物被建议使用至少八个月，但持续时间可以根据疾病的严重程度、以往的治疗情况、耐药性、对治疗的反应（敏感性）和痰涂片细菌阴转的时间等这些指标来进行调整。 

目前，对于那些以前没有进行过耐多药结核病治疗的患者，WHO推荐了一个为期20个月的总治疗时间。而对于那些以前接受过耐多药结核病治疗的患者可能需要更长时间来进行治疗。治疗的持续时间可能根据细菌学状况和其他能够指示治疗进展的指标来进行调整。

一项在孟加拉国进行的非随机研究报道了进行为期9个月的治疗取得了非常有效的结果；并另有一项随机对照试验正在进行测试更短的治疗时间对治疗疗效的影响。然而，缺乏足够的证据，较短持续时间的治疗方案不建议作为一个治疗标准。此外，用新的药物进行治疗，如bedaquiline和delamanid，也可以进行较短持续时间的耐多药结核病治疗；然而，对这些药物进行优化研究是必不可少的。

原始出处：

Doosoo Jeon. Medical Management of Drug-Resistant Tuberculosis. Tuberc Respir Dis 2015;78:168-174 http://dx.doi.org/10.4046/trd.2015.78.3.168

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