Fertility and Sterility：体外卵子成熟和体外受精，谁的时代已经到来了？

近期Fertility and Sterility杂志发表了一篇题为《In vitro egg maturation and in vitro fertilization—an idea whose time has come?》的文章，旨在探讨体外卵子成熟和体外受精，谁的时代已经到来了？

尽管经过长期的尝试，卵母细胞在用于辅助生殖之前进行体外成熟已被证明是困难的和相对不成功的。最近对自然卵母细胞成熟的了解、培养基的进步和临床方法的改进为该技术在人类体外受精中的广泛应用提供了机会。目前大多数诊所采用的体外受精（IVF）使用卵泡刺激激素（FSH）的卵巢过度刺激，并使用外源性人绒毛膜促性腺激素（hCG）或内源性黄体生成素的成熟来获得多个成熟的卵子。使用促性腺激素以这种方式刺激卵巢与高昂的经济成本和进一步的内分泌或超声监测病人的费用有关，虽然可以预防，但有很大的卵巢过度刺激综合征的风险。除此之外，刺激时间、给药副作用和给药方式的问题也给患者带来了不便。刺激（周期）的IVF已经被广泛接受，因为替代方案的成功率要低得多，与注射药剂的强烈刺激相比，口服药物的成功率和使用尚未显示任何显著益处。

人类的IVF做法与饲养的动物有显著不同，后者刺激卵巢的情况较少见。在许多实施IVF的动物中，不使用刺激，而且成功率非常高。这是广泛使用体外卵子成熟（IVM）的结果，其中卵泡被抽吸，卵子在实验室成熟并授精，获得可利用胚胎。经济、安全、易于使用，使得这种方法成为许多动物物种的标准程序。鉴于此，为什么IVM没有在人类体外受精技术中广泛应用？这并不是因为缺乏尝试，因为IVF最早试图在对发育各个阶段的卵母细胞进行体外受精，并且韩国、澳大利亚和其他国家均有早期IVM成功的报道。墨尔本的Trounson和韩国的Cha等团队取得了一些成功，尤其在多囊卵巢综合征方面，但这些流程未被广泛采用。近年来，胡志明市、柏斯和布鲁塞尔等地报告了一些成功的项目，表明了可接受的妊娠率，并为母亲和儿童提供了令人放心的安全数据[1,2]。这些团队没有使用hCG，优化了培养条件，并在随后的周期中进行胚胎冷冻和移植。

现在看来，IVM似乎具有成为人类体外受精主流的潜力。美国生殖医学协会已将IVM归类为非实验性的，并由一个新的专门兴趣小组。最新的《Views and Reviews》涵盖了其中的一些发展，并挑战了需要持续过度刺激才能成功实现妇女辅助生殖的现状。

其中一个主要进步来自对于卵巢生理学的更全面了解，特别是对自然卵母细胞成熟机制的了解，其中两篇文章对此进行了详细的阐述。培养基的发展，促进更适当和成功的未成熟卵子的成熟。一些文献表明，这种方法可以提高妊娠率和活产率。然而，大规模的临床试验少之又少。最著名的两项实验分别来自越南[3]和北京[4]，分别使用CAPA-IVM系统和传统培养基（没有hCG），并将标准刺激的IVF/卵胞浆内单精子注射与他们的IVM方法进行了比较。第一项研究的首次移植显示了相同的妊娠率，但累计妊娠率较低。第二项研究的首次移植妊娠率显著降低（尽管应该注意到他们的培养方法与越南研究不同）。然而，随着胚胎数量的减少，累计妊娠率低于目前的体外受精方法，这似乎是合乎逻辑的。在权衡使用IVM还是IVF时，必须考虑成本效益研究和患者的选择。IVM仍然需要使用1—3天的FSH刺激卵泡发育以供取卵，且取卵术需要经验才能成功。但多数研究集中在多囊卵巢患者身上，没有足够的研究表明其对正常及低窦卵泡数患者的疗效。虽然需要更多的观察研究，但似乎先天异常和IVM术后出生子代的随访结果与我们目前的做法并无不同[1,2]。

目前取得的进展足以可以鼓励具有前瞻性思维的团体将IVM的服务范围扩大到他们的患者中。在澳大利亚西部，患者经常需要长途跋涉数千公里进行治疗，Hart等人[5]已经能够在短时间内进行卵子回收，患者在卵子成熟、体外受精、并形成囊胚冷冻时已经返回家中，因为即使严重的多囊卵巢综合征患者，IVM也没有卵巢过度刺激的风险。然后，他们可以在方便时返回，按照程序或自然周期进行移植，整个过程只需在诊所待几个小时。或者可以将胚胎转移至患者家附近的诊所进行解冻和移植。

正如Andersen概述的那样，IVM越来越多地作为现有方法的替代或辅助方式，用于生育力保存。人们还可以设想IVM取代促性腺激素的促排卵或宫腔内人工授精，减低成本和FSH的使用，减少监测，更好地控制多胎妊娠，以及一生中一次取卵手术可以生育多个孩子的可能性。如果该程序可以优化，成本较低的人工生殖技术可以使得辅助生殖在世界范围内更广泛地传播。

引入IVM有几个障碍。首先，人们认为无论是单次移植还是累计移植，IVM的妊娠率都过低。一些研究小组认为，他们已经用新的实验方法推翻了前者，并希望纠正后者。例如，我们必须记住在试管婴儿中使用促性腺激素释放激素拮抗剂的阻力，多年来，与促性腺激素释放激素激动剂治疗相比，促性腺激素释放激素拮抗剂在妊娠率方面被标记为劣势。越来越多的临床经验和对预后良好患者的应用改变了这种态度。其次是提高实验室技术，以产生有竞争力的结果，但这不应该挑战有经验的科学家，他们有动力使这项技术发挥作用。第三是声称通过几天的FSH管理最大化结果可以消除真正的IVM标签。对于窦卵泡计数高的患者，完全避免使用促卵泡刺激素是可能的，但对于那些计数正常的患者来说，这可能是一个挑战。我们期待该方法的既定支持者的经验。最后，矛盾的是，IVF的公共或大量的私人健康资金可能会降低对IVM的兴趣。以澳大利亚为例，IVF的所有药物和程序的公共资助减轻了IVM的广泛引入，因为成本压力较小，重复刺激周期的可用性增加。

目前的《Views and Reviews》允许IVM的支持者向我们这些习惯于常规刺激IVF和复苏成熟卵子的人分享他们的数据和经验。目前一些过度刺激周期的成本和不愉快限制了许多IVF的可用性。是时候换个角度思考，认识到辅助生殖兽医行业的成功以及一些有才华的临床医生和科学家的努力可能是我们所有人未来的前进方向了吗？

参考文献

1. Vuong LN, Nguyen MHN, Nguyen NA, Ly TT, Tran VTT, Nguyen NT, et al.Development of children born from IVM versus IVF:2-year follow-up of a ran domized controlled trial. Hum Reprod 2022;37:1871–9.

2. De Vos M, Grynberg M, Ho TM, Yuan Y, Albertini DF, Gilchrist RB. Perspectives on the development and future of oocyte IVM in clinical practice. J Assist Reprod Genet 2021;38:1265–80.

3. Vuong LN, Ho VNA, Ho TM, Dang VQ, Phung TH, Giang NH, et al. In vitro maturation of oocytes versus conventional IVF in women with infertility and a high antral follicle count:a randomised non-inferiority controlled trial.Hum Reprod 2020;35:2537–47.

4. Zheng X, Guo W, Zeng L, Zheng D, Yang S, Xu Y, et al. In vitro maturation without gonadotropins versus in vitro fertilization with hyperstimulation in women with polycystic ovary syndrome: a non-inferiority randomized controlled trial. Hum Reprod 2022;37:242–53.

5. Juliana S, Walls ML, Hart R. The place of in vitro maturation in PCO/PCOS. Int J Endocrinol 2018;31:1–8.