FDA批准达普司他（Daprodustat）上市用于慢性肾病贫血

据葛兰素史克2月1日公布，美国FDA已批准其口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)Jesduvroq(daprodustat，中文译名：达普司他)，用于每日一次治疗接受透析至少四个月的成年人因慢性肾病(CKD)引起的贫血。

该药此前已在日本获得批准，名为Duvroq。另外，在欧盟正在等待监管决定。

该药是30多年来第一个用于贫血治疗的创新药物，也是美国唯一批准的HIF-PHI，为美国慢性肾病贫血透析患者提供了一种新的口服方便选择。

但需要注意的是，虽然FDA咨询委员会支持批准在透析患者中使用该药物，但投票反对在不进行透析的患者中使用该药物，称该药物在该患者群体中的风险大于益处。

目前，葛兰素史克正在更广泛的慢性肾病人群中寻求批准建议。

Jesduvroq标签上有一个黑框警告，说明该药物的潜在致命心血管风险包括心脏病发作、中风以及肺、腿或透析入口部位的血栓。

关于慢性肾病透析患者的贫血

据FDA称，美国有超过50万成年人患有需要透析的慢性肾病。在这些患者中，肾脏无法产生足够的促红细胞生成素，这是一种向身体发出信号以制造红细胞的激素。促红细胞生成素水平低会导致贫血。

可用的治疗方法为促红细胞生成素刺激剂(ESA)，即促红细胞生成素的工程化药物，或进行输血。但这些注射药物必须在临床环境中定期给药，这对患者及其护理人员来说是一种负担。

Jesduvroq作用机制

Jesduvroq旨在阻断缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)。阻断这些酶可以稳定缺氧诱导因子，这些蛋白质在人体对低氧的反应中发挥作用。

在低氧条件下，机体会产生更多的促红细胞生成素，以促使产生更多的携氧红细胞。HIF-PH抑制剂通过制成片剂的小分子触发该活性。

Jesduvroq的疗效及安全性

该批准基于3期ASCEND-D试验（NCT02879305）的数据，该试验包括2964名正在接受透析的CKD贫血患者。患者被随机分配接受daprodustat或重组人促红细胞生成素（rhEPO；darbepoetinalfa或epoetinalfa）。

主要终点是血红蛋白水平自初始至第28周至第52周的平均变化，以及判定的重大不良心血管事件（MACE；任何原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风的复合）首次发生的时间，采用与rhEPO的非劣效性比较。

试验结果于2021年发表在《新英格兰医学杂志》上。详细见：

NEJM：Daprodustat治疗未透析的慢性肾病贫血

NEJM：Daprodustat治疗接受透析的慢性肾病贫血

JAMA Intern Med：口服Daprodustat方案治疗慢性肾病贫血

结果显示，与rhEPO组的0.10±0.02g/dL相比，daprodustat组的患者血红蛋白水平平均变化为0.3±0.02g/dL(差异为0.2g/dL；95%CI，0.1-0.2)，符合预先设定的-0.75g/dL非劣效性界限。

经过中位随访2.5年后，daprodustat组25.2%(n=374/1487)的患者和rhEPO组26.7%(n=394/1477)的患者出现MACE(HR,0.93;95%CI,0.81-1.07)，符合预先设定的非劣效性界限。

该试验报告的最常见副作用包括高血压、血栓性血管事件、腹痛、头晕和过敏反应。

没有达到FDA要求的HIF-PHI抑制剂

其他公司已经通过关键的研究开发出HIF-PH抑制剂，但没有达到FDA的要求。

2021年，FDA拒绝了FibroGen的roxadustat（罗沙司他），这是一种此前在中国、日本、智利和韩国批准的药物。

去年3月，该机构拒绝了Akebia治疗药物vadadustat，并要求进行另一项临床试验，以证明其益处超过安全风险。Akebia正在对FDA拒绝vadadustat提出上诉，vadadustat是一种在日本获得批准的药物，正在接受欧洲的监管审查。