免疫治疗、基因治疗和疫苗，mRNA都要插一脚了！

自上个世纪八九十年代以来，mRNA药物的研发已经走过了近30年的历程。这个过程如此艰辛而漫长，很多在几年前就从事mRNA药物研发的人，在心里已经默默地放弃它了。因为在这不长不短的几十年间，研究来研究去，需要解决的还是那几个老问题，即：如何让它安全地进去，进入之后如何保证它安全、稳定、有效地工作，这些都是瓶颈问题。

去年以来，和mRNA药物研发相关的CureVac、Arcturus、BioNTech和Moderna等公司在技术上不断突破，让资本对这个领域充满信心。仅去年一年，它们累计获得的融投资以及合作订单金额超过40亿美元。相比之下，去年生物技术领域上市公司，在研发上的投入力度也只有400亿美元左右。于是乎我们认为2015年应该是mRNA药物爆发的一年。

然而，各种融资和合作只是开端，好戏还在后头，特别是在技术上。创新企业们，纷纷把mRNA药物和疫苗、纳米技术、免疫治疗、基因治疗联系在一起。

mRNA疫苗+纳米技术，动物实验效果100%

本月初，从MIT传出消息，由Jasdave Chahal和Omar Khan两位博士后研发的可定制疫苗，在动物实验中可以100%预防埃博拉病毒、甲型H1N1流感和刚地弓形虫感染。整个疫苗制作流程仅需一周时间。研究人员认为，这一研究成果对于阻止突发性疫情爆发，有非常重要的作用。

与之前利用病毒载体输送mRNA疫苗不同，MIT的研究团队这回是利用一种纳米颗粒作为mRNA疫苗的载体。这个载体是MIT Daniel Anderson教授实验室的研究成果。它可以定向将药物输送到目标细胞中，顺利完成给药任务。

「纳米树」

实际上，Anderson教授团队研发的这个载体并不是我们印象中的密闭的球状结构，它是树枝状的，mRNA就挂在「纳米树」的「树枝」上。这里的「挂」是通过电场完成的。因为在自然条件下，mRNA分子是带负电的，于是Khan让「纳米树」带上正电。当mRNA挂到「纳米树」上之后，Khan就将「纳米树」按照一定的形状折叠起来，将mRNA包裹起来。通过多次折叠，可以使携带mRNA的纳米颗粒直径控制在150纳米之下。由于此时纳米颗粒的大小与大多数病毒差不多，因此这些纳米颗粒可以跟病毒一样轻易进入细胞内部。这就巧妙而安全地完成了给药过程。

制作好的纳米颗粒携带mRNA（绿色）进入细胞（蓝色）

MIT最牛教授之一Robert Langer表示，「这种新的mRNA疫苗给药方式让我们非常兴奋。」

目前，这种通过纳米技术给药的mRNA疫苗，在小鼠实验中表现十分抢眼，可以100%保护小鼠避免多种病原物的感染。Khan和Chahal表示，他们打算自己组建一个公司，将这一发明商业化。

mRNA疫苗助力免疫治疗

近年来，PD-1抗体在癌症治疗中大显神威，以致于大家都把它叫做抗癌「神药」。放眼全球，PD-1等免疫检查点抗体药物的研究竞争已经进入白热化。这一点不仅可以从临床试验的数量上看出来，从科研材料的需求上也可以看出来。

PD-1等免疫检查点抗体药物厉害的地方在于，有些对传统治疗方法不响应的晚期癌症患者可以从这些药物中获益。部分患者使用后，病情有所缓解。但是这种奇迹并没有出现在所有的患者身上，大约30%～50%的患者可从中获益。还有很多患者不能从中获益。

为了攻克这个难题，很多制药巨头都联合起来，把它们的免疫检查点抗体药物结合起来，开展联合治疗。其中有一些临床研究取得了不错的进展，然而，制药巨头Merck却有另一个打算。

6月29日，Merck与mRNA治疗界独角兽Moderna Therapeutics签署了一项合作协议，二者将携手开发基于mRNA的癌症治疗性疫苗，而且这个疫苗将与Merck已经被FDA批准的PD-1抗体药物Keytruda联合开展临床试验。

根据协议，Merck将向Moderna支付2亿美元的预付款，以协助Moderna对mRNA联合免疫治疗在人体内完成概念证明（proof of concept）工作，并支持Moderna在波士顿郊区建设一个生产工厂。完成概念证明阶段后，Merck还会给Moderna支付一笔资金，二者将平均分担研发成本和利润。而且，他们也可以将研究的成果与其他公司的药物联合使用。

实际上，无论是哪种mRNA疫苗，其制作原理都基本类似，就是将病原物或者肿瘤细胞表面的特异性抗原的mRNA注射到患者体内，激发患者的免疫反应。

近几年研究发现，肿瘤细胞在生长过程中不断出现的新突变，会导致肿瘤细胞表面出现一种新抗原。这种新抗原，极有可能是免疫治疗结果出现差异的原因。

Merck和Moderna此次联手就是找到肿瘤细胞中的新抗原，然后将新抗原的mRNA注射到患者体内，以激发患者特异性免疫反应，狙杀有新抗原的癌细胞。此时再结合Merck的PD-1抗体，二者互相协作补充，将免疫治疗的效果最大化。

尽管癌症治疗性疫苗的研发也经历了很多坎坷，但是近年来Moderna在这个领域取得了非常大的进展。Merck认为，mRNA治疗性疫苗和PD-1抗体的联合，将大幅提高癌症免疫治疗的潜力。

由于Moderna的mRNA疫苗平台十分健全成熟，它们可以在一周内开发生产一种疫苗。这极大提升了联合治疗的探索进度。如果没有意外的话，Merck和Moderna将在明年开展临床研究。

mRNA也可以玩儿基因治疗

《财富》曾撰稿称，「Moderna可能是过去至少十年中诞生的唯一一家最具革命性的制药公司。」

Moderna似乎非常配得上这一评价，因为目前已经有多个制药巨头与它有业务往来，涉及的项目超过50个。该公司去年年初完成4.5亿美元融资，更是创造了生物技术公司融资金额之最。

在与Merck签署合作协议之后一周，囊肿性纤维化病治疗公司Vertex Pharmaceuticals又找上门，要求与Moderna开展囊肿性纤维化治疗领域的合作。

囊肿性纤维化是一种基因变异导致的遗传病，研究发现大部分患者体内的一种跨膜蛋白基因存在缺陷。与前面在患者体内表达抗原的原理基本类似，此次的治疗Moderna将通过mRNA技术，在基因存在缺陷的患者体内表达正常的基因，使患者因特定蛋白缺陷丧失的功能得以恢复。

据Moderna透露，此次合作价值达3亿美元。经过与Merck和Vertex的合作，Moderna的现金储备已经超过10亿美元，足够支撑他们做好几年的研发。由此看来，接下来的小寒冬，Moderna肯定可以平安渡过。

虽然近几年来Moderna等从事mRNA治疗的公司表现抢眼，但是业界还是有人对它们的实力表示怀疑。毕竟mRNA药物曾经有过一败涂地的历史。甚至有专家表示，从目前披露的公开研究资料来看，没有任何能让人惊叹的成果。对于此类言论，Moderna的CEO Stephane Bancel说：”我能够理解他们的不开心。我能够理解他们的嫉妒心。我能够理解他们的所有情绪。这就是生活！”