J Invest Dermatol ：9000多名银屑病患者HLA-C*06:02携带者组临床特征和共病负担的差异

     银屑病是一种T细胞介导的慢性炎症性皮肤病，是一种全球性的健康问题，全球至少有6000万人受到影响。银屑病具有复杂的遗传背景，全基因组关联研究已经鉴定出超过60个欧洲人的疾病易感性位点。银屑病的环境诱因尚不清楚，但被认为包括感染、全身药物、皮肤创伤和压力。银屑病是一种异质性疾病，具有不同的严重程度和疾病爆发的可能性，患者患慢性共病的风险增加，包括2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病和抑郁症。银屑病内型的识别——即“通过特定分子机制或治疗反应在功能或病理上定义的疾病亚型”—具有巨大的潜在益处。通过预防性或早期干预，前瞻性地针对高发病风险的内型的分层医学方法可以促进对这种衰弱状态的有效临床管理，远远超出当前的反应性治疗范式。

    主要组织相容性复合体（MHC）内的HLA-C基因为银屑病内型的描述提供了一个良好的候选生物标记物。HLA-C*06:02是迄今为止对银屑病风险贡献最大的遗传等位基因，每个个体携带的每个副本都会使患银屑病的几率增加5倍。HLA-C在银屑病发病机制中的功能作用仍不明确，尽管CD8 T细胞抗原呈递中的作用已越来越得到认可。ERAP1基因编码的氨基肽酶在MHC装载前对抗原具有活性，这一点得到了ERAP1基因变异已建立的遗传相互作用的支持。有证据表明，携带HLA-C*06:02等位基因的银屑病患者（HLAC*06:02阳性患者）与HLAC*06:02阴性患者相比，表现出明显的临床表型。HLA-C*06:02与银屑病发病年龄较早、病程更严重、病变分布差异、Koebner现象发生率增加、链球菌喉部感染导致病情恶化的可能性增加有关，怀孕期间银屑病症状更频繁地缓解。这些差异暗示了生物学上不同的病理学，这一事实得到了观察到的对生物制剂的不同治疗反应的支持。

    然而，仍有许多悬而未决的问题。除了Gudjonsson等人的工作外，报告HLA-C*06:02分层亚组之间患者特征或银屑病结果差异的研究，由于样本量小，其对整个银屑病人群的普遍性有限，研究之间纳入标准和种族多样性的差异。HLA-C*06:02状态与银屑病性关节炎（PsA）重要共病的相关性尚不清楚。

    我们假设，银屑病的主要遗传决定因素HLA-C*06:02状态定义了银屑病的临床相关性内型。使用两个基于英国的横断面数据集——一项观察性严重银屑病研究（银屑病系统治疗结果的生物标志物，BSTOP；n=3767）和一个基于大量人群的生物资源（英国生物银行，包括n=5519名银屑病患者）——我们比较了人口统计学，与欧洲血统的HLA-C*06:02阴性（无拷贝）个体相比，HLA-C*06:02阳性（HLA-C*06:02等位基因的一个或两个拷贝）个体的相关环境和临床变量。我们使用多变量回归分析来解释事先确定的中介效应。我们证实了先前的观察结果，即HLA-C*06:02阳性状态与银屑病发病年龄提前相关，并扩展了研究结果，以揭示与女性疾病表达率的相关性（BSTOP:p=2.7×10-14，英国生物银行：p=1.0×10-8）。我们还显示HLA-C*06:02阴性状态与特征性临床特征相关（大斑块疾病，HLA-C*06:02的优势比[OR]为0.73，p=7.4×10-4；指甲受累，OR=0.70，p=2.4×10-6）；较高的中央肥胖（BSTOP：腰围差2.0厘米，p=8.4×10-4；英国生物银行：1.4厘米，p=1.5×10-4），尤其是女性；其他心脏代谢合并症的患病率较高。

    这项研究表明。据我们之前未报道的知识，HLA-C*06:02分层亚组之间的差异，从而扩展了银屑病主要遗传易感性等位基因所描述的临床表型。尽管在HLA-C*06:02分层亚组之间观察到与银屑病临床亚型和共病结局相关的中度效应大小，这些差异提示存在不同的银屑病内型，可能受益于有针对性的前瞻性管理方法，如强化筛查和早期干预方案。未来的工作应侧重于通过探索HLA-C*06:02与其他遗传标记（包括其他HLA等位基因）的加性效应和组合交互作用，完善这些内型的鉴定。类似的方法已经证明了HLA-C*06:02与其他银屑病易感位点之间的相互作用与疾病严重程度的关系。我们的发现还揭示了导致疾病表现、发病年龄和共病肥胖影响的遗传因素的性别特异性差异。和临床生物标志物。

   总体而言，本研究表明HLA-C*06:02是一个重要的生物标志物考虑在未来的多标记分层医学的方法。

   文献来源：Douroudis K,  Ramessur R,  Barbosa IA,DIFFERENCES IN CLINICAL FEATURES AND COMORBID BURDEN BETWEEN HLA-C*06:02 CARRIER GROUPS IN MORE THAN 9,000 PEOPLE WITH PSORIASIS，J Invest Dermatol 2021 Nov 09;