北协和实例：维生素D缺乏致继发性甲旁亢治疗策略
2019-02-13 许玉萍 董进 CSOBMR 医学界内分泌频道
本研究对3例严重维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进症患者进行分析，总结病例特点。
维生素D是一种重要的内分泌激素，其主要来源包括日光照射皮肤合成、食物及补充添加。在体内，维生素D的主要作用是促进钙、磷在肠道吸收，通过抑制甲状旁腺素的释放，维持血清钙磷稳定，保证骨骼健康。当机体缺乏维生素D时，肠钙吸收减少，易继发甲状旁腺功能亢进，导致骨转换活跃，骨量减少及骨折风险增加等。这种现象在老年人这一维生素D缺乏的易感人群中尤为常见。
本研究对3例严重维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进症患者进行分析，总结病例特点，结合文献在治疗方法上进行讨论，以提高对该疾病的认识，避免严重维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进引起的骨损害。
对象与方法
对象：收集2016年10月至2017年5月就诊于北京协和医院内分泌科，确诊为维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进症3例患者的临床资料。3例患者均为成年起病，且无阳性家族史。
方法：对患者进行详细病史采集，包括患者的生活方式、饮食特点、日照、疼痛、身高变化和活动状况等；进行全面体格检查；采取空腹血及24 h尿液进行如下检查：肝功能、肾功能、血钙磷水平、甲状旁腺素(PTH)、Ⅰ型胶原C端肽(β-CTX)、碱性磷酸酶(ALP)，25羟维生素D(25OHD)、1，25双羟维生素D[1,25(OH)2D]，以及24 h尿钙、磷(24 hUCa、P)等；拍摄胸腰椎正侧位和骨盆X线片；采用双能X线骨密度仪(Lunar Prodigy)进行腰椎正位和右侧股骨近端骨密度测量。
结果
临床资料：
患者1为女性，38岁，患者2为男性，66岁。两患者起病均较隐匿，临床症状缺乏典型性，因检查发现“血ALP轻度升高”就诊；患者3为女性，61岁，因“双下肢乏力、全身骨痛、活动困难5年”就诊。
该患者活动困难进行性加重需要轮椅辅助活动，身高变矮(约4~5 cm)。除患者2有日晒过敏及脂溢性皮炎史外，3例患者无其他特殊病史，就诊前均未出现手足抽搐、麻木，未发生过骨折，无肝肾疾病史及慢性腹泻史，未服用影响骨代谢的药物或维生素D制剂。因活动受限等原因，3例患者日照及外出活动均较少，日光曝露不足，饮食多以素食为主，家族中无与患者类似症状。
生物化学指标：
3例患者就诊时血25OHD水平均低于参考值下限，为严重维生素D缺乏，血ALP、PTH水平明显升高，患者3的相关指标改变更为显著。患者1、3还存在骨转换标志物β-CTX的升高。3例患者血钙和24 h尿钙正常、偏低或低于正常，肝肾功能未见异常(表 1)。
治疗经过：
3例患者一经确诊均给予生活方式干预，增加日晒和饮食中的钙摄入。同时3例患者均予以维生素D3(英康利，胆维丁乳)联合碳酸钙片(协达利)治疗，剂量均为元素钙400 mg，3次/d，维生素D3的剂量随疗程的变化分别为：
患者1：3.75万IU/周，共3个月，之后改为3.75万IU/月剂量维持；
患者2：15万IU/首次，3.75万IU/2周，共4个月，之后改为3.75万IU/月剂量维持；
患者3：15万IU/首次，3.75万IU/周，3个月复诊后仍为该剂量维持。
3例患者经过治疗，骨痛症状基本消失，患者3治疗1个月后可慢速行走，3个月后可正常行走并从事简单体力活动，生活质量明显改善。生物化学指标可观察到随着25OHD水平升高，血PTH及骨转换标志物水平均下降，骨密度检查可见骨量增加(表 2)。
讨论
3例患者起病隐匿，临床症状缺乏特异性或有严重骨痛和活动受限。患者血PTH均升高，但血钙正常、偏低或低于正常，肝肾功能未见异常，因此考虑其PTH升高系继发性甲状旁腺功能亢进（简称“甲旁亢”）。引起继发性甲旁亢的病因包括慢性肾病、骨软化症、肠吸收不良综合征、维生素D缺乏与羟化障碍等。
维生素D缺乏影响甲状腺功能，更会对肌力造成影响
通过病史询问，3例患者并没有长期腹泻、消化不良史，也无慢性肾脏病史，血Cr正常，且患者均为成年起病，家族中无与患者类似情况，结合患者日照及室外活动较少生活史，考虑维生素D缺乏可能性最大，血25OHD水平均低于可测值下限，说明存在严重维生素D缺乏致继发性甲旁亢。
对比本研究中3例患者，25OHD均低于检测值下限(＜8 μg/mL)，处于维生素D严重缺乏的状态。维生素D最主要的作用是通过与维生素D受体(VDR)结合促进肠道钙磷的吸收，当其缺乏时，没有充足的钙磷沉积，胶原蛋白基质矿化障碍，造成儿童佝偻病及成人骨软化症的典型征象，尤其是老年患者，更会增加骨折风险。
大多数维生素D缺乏患者并没有临床症状，被认为不需要立即治疗。但是，血清中25OHD的轻度降低却会继发PTH升高，导致骨转换增加、骨质流失及骨折风险增加等。既往有文献报道，在维生素D缺乏的老年女性中，甲旁亢的比例可达17.1%，且该类人群更易出现肌力减少。
维生素D缺乏引起继发性甲旁亢如何治疗？
对于维生素D缺乏引起的继发性甲旁亢，一经确诊要立即开始治疗，主要是补充维生素D和钙剂。疗程包括短期负荷治疗和长期维持治疗。短期治疗是指通过给予负荷剂量的维生素D快速纠正继发性甲旁亢，从而抑制PTH分泌，降低骨转换水平。
负荷剂量的多少应根据患者基础维生素D水平及功能状态而异，一般建议成人先给予大剂量(6 000 IU/d或50 000 IU/周×8周)治疗，最好使血清25OHD水平达到30 μg/L，此后维持1500~2000 IU/d。
综合本研究患者存在继发性甲旁亢的情况，还应给予适量钙剂的补充。本研究3例患者规律治疗1个月后，25OHD都明显升高，治疗3个月后更趋于稳定。在维生素D状况改善的同时，继发性甲旁亢也得到纠正。
值得注意的是，3个月复查时患者2、3血PTH相较于第1个月复查时有所升高，考虑可能与首次给予15万IU维生素D之后剂量减小，25OHD在体内浓度变化相关。除PTH下降外，骨转换标志物ALP、β-CTX也均下降，且疗程中未出现高钙血症及高尿钙，以此可将其与原发性甲旁亢相鉴别。3例患者经过维生素D及钙剂的补充后，3个月时骨密度明显增加，影像学骨软化症的改善可能需要更久。
本研究通过对3例严重维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进的病例进行分析，旨在唤起对维生素D缺乏的重视，避免引起继发性甲状旁腺功能亢进对骨骼健康及肌力状况造成损害。
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