神经保护剂的应用，我们是否有章可循？
2018-06-12 医师报 医师报
据WHO报告，过去十年全世界导致死亡或引发长期且严重的神经系统疾病的原因里面，卒中排第二位。最新发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014)》指出，急性缺血性脑卒中特异性治疗的主要手段为：第一，改善脑血循环，进行血管再通，迅速复流以挽救缺血半暗带；第二，神经保护，减少再灌注损伤、抑制缺血级联反应以减轻神经功能缺损。神经保护剂可减小脑梗死面积，无溶栓、抗凝治疗的出血风险，没有严格的时间限制等
据WHO报告，过去十年全世界导致死亡或引发长期且严重的神经系统疾病的原因里面，卒中排第二位。最新发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014)》指出，急性缺血性脑卒中特异性治疗的主要手段为：第一，改善脑血循环，进行血管再通，迅速复流以挽救缺血半暗带；第二，神经保护，减少再灌注损伤、抑制缺血级联反应以减轻神经功能缺损。神经保护剂可减小脑梗死面积，无溶栓、抗凝治疗的出血风险，没有严格的时间限制等优势，使得卒中的早期治疗成为可能；因而广泛应用于临床，乃至近些年来几乎成为逢卒中必用的“神药”！但其疗效和安全性存在争议。
目前，临床上常用的神经保护剂有哪些？主要作用机制是什么？疗效和安全性如何？
临床常用的神经保护剂
目前国内批准上市的神经保护剂有：
钙离子拮抗剂：尼莫地平、桂利嗪、氟桂利嗪、桂哌齐特等；
自由基清除剂：依达拉奉；
细胞膜稳定剂：神经节苷脂、脑苷肌肽；
谷氨酸释放抑制剂：丁苯酞；
其他：奥拉西坦、鼠神经生长因子、小牛血去蛋白提取物、脑蛋白水解物、吡硫醇等。
鉴于神经保护剂较多、无法做到一一阐述，本文主要介绍目前临床上最常用的神经节苷脂、奥拉西坦、依达拉奉、丁苯酞、桂哌齐特。
艾美仕(IMS Health)对上述神经保护剂在北上广深等32个大型城市2017年第四季度的市场份额进行统计分析，结果显示：其市场份额（按药品通用名排序）依次为神经节苷脂（30%）、奥拉西坦（27%）、依达拉奉（17%）、丁苯酞（15%）、桂哌齐特（11%），见下图。
主要作用机制
神经节苷脂：能促进中枢神经系统损伤的功能恢复，对损伤后继发性神经退化有保护作用，对脑血流动力学参数以及因损伤后导致脑水肿有积极的作用，可通过改善细胞膜酶的活性减轻神经细胞水肿。临床上用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤以及帕金森氏病。
奥拉西坦：可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。临床上用于脑损伤及其引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的治疗。
依达拉奉：可通过清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床上用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
丁苯酞：可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等起到神经保护作用。临床上用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。
桂哌齐特：通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量；能增强腺苷和环磷酸腺苷（cAMP）的作用，降低氧耗；能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加；还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。此外，桂哌齐特还能通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。临床上常用于心脑血管疾病及外周血管疾病：冠心病、心绞痛；脑动脉硬化，一过性脑缺血发作，脑血栓形成，脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症；下肢动脉粥样硬化病，血栓闭塞性脉管炎，动脉炎、雷诺氏病等。
疗效和安全性
神经节苷脂：《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）》未提到神经节苷脂。2010 年《单唾液酸四己糖神经节苷脂钠盐注射液——治疗脑、脊髓损伤患者的中国专家共识》提出单唾液酸四己糖神经节苷脂钠适应证为急性脑、脊髓损伤，也用于其他原因导致的中枢神经系统损伤，包括：脑卒中、缺氧缺血性脑病、脑脊髓手术和脑脊髓放疗等导致的脑、脊髓神经损伤。但治疗颅脑损伤的证据来源为德国 Horman 60 例随机双盲对照前瞻性研究，样本量太小，缺乏大样本量的 RCT 证据；且该文献是专家共识，属于 C 级证据，证据级别偏低。2011 年《足月儿缺氧缺血性脑病循证治疗指南 (2011-标准版)》不建议神经节苷脂用于足月儿缺氧缺血性脑病。2017年发表的《日本脑卒中治疗指南》指出：单唾液酸神经节苷脂GM1未显示对急性期脑梗死有疗效（级别2）
2016年11月国家食药总局修订神经节苷脂的说明书，增加【警示语】：国内外药品上市后监测中发现可能与使用神经节苷脂产品相关的急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（又称吉兰-巴雷综合征/格林巴利综合症）病例。若患者在用药期间（一般在用药后5—10天内）出现持物不能、四肢无力、弛缓性瘫痪等症状，应立即就诊。吉兰-巴雷综合征患者禁用神经节苷脂。
奥拉西坦：奥拉西坦在中国销量巨大，但业内对其的疗效一直存在争议：① 尽管奥拉西坦已在全球40个国家和地区上市，但主要集中在中国、韩国等亚洲国家，在美国、欧盟、日本并没有被批准上市。葛兰素史克(GSK)曾在美国对奥拉西坦开展治疗老年痴呆的II期临床试验，但因缺乏疗效最终撤出试验，并没有被FDA批准上市。②《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）》提出吡拉西坦的临床试验结果不一致，目前关于吡拉西坦在临床上的应用尚无定论，因而未做推荐。奥拉西坦是吡拉西坦的类似物，其有效性也应通过进一步的临床来证实。《中国痴呆与认知障碍防治指南》推荐奥拉西坦可作为协同治疗药物，即辅助用药。③ 奥拉西坦被称为促智药在国内广泛宣传，但2010年《欧盟神经病学协会AD指南》提出：目前没有充分的证据支持使用西坦类促智药。2017年发表的《日本脑卒中治疗指南》指出：吡拉西坦未显示对急性期脑梗死有疗效（级别2）
依达拉奉：相对来说，依达拉奉的循证医学证据最为充分（见表1）。曾在日本开展的III期临床试验证实依达拉奉可有效改善患者神经功能预后，此研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，循证级别较高。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）》指出：依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多个随机双盲安慰剂对照试验提示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局并安全。但该指南同时认为：① 依达拉奉的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实(I级推荐，B级证据)；② 依达拉奉在临床实践中应根据具体情况个体化使用(Ⅱ级推荐，B级证据)。2017年发表的《日本脑卒中治疗指南》指出：静脉注射依达拉奉（抗氧化药物）能有效改善脑梗死急性期（发病72小时以内）患者的预后，分层分析显示：依达拉奉对发病24小时内的脑梗死患者疗效较好，因此被批准在日本使用1）（级别2）。欧洲正在开展2期临床试验。
丁苯酞：是近年国内开发的I类新药。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）》指出：几项评价急性脑梗死患者口服丁基苯酞的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验显示：丁基苯酞治疗组神经功能缺损和生活能力评分均较对照组显着改善，安全性好。一项双盲双模拟随机对照试验对丁基苯酞注射液和其胶囊序贯治疗组与奥扎格雷和阿司匹林先后治疗组进行比较，结果提示丁基苯酞组功能结局优于对照组，无严重不良反应。因此该指南将丁苯酞作为Ⅱ级推荐，B级证据。
桂哌齐特：马来酸桂哌齐特注射液被国内广泛用于心脑血管疾病领域，该药最早于1974年在法国上市；但上世纪90年代，马来酸桂哌齐特在法国、西班牙、意大利等欧洲国家撤市，原因为临床使用中缺乏足够的有效性证明，同时有造成粒细胞减少的风险。该药在2000年左右已停止在日本再注册，但在中国和韩国，马来酸桂哌齐特注射液仍在使用当中。
2012年，CFDA药审中心曾就马来酸桂哌齐特及其注射液的安全性问题召开过专家咨询会，讨论结果认为存在潜在的粒细胞缺乏和白细胞减少安全性风险。但同时指出，目前产生该风险的原因是制剂本身还是其中的杂质尚不明晰，而且该产品原批准的适应证过于宽泛，如果在审的马来酸桂哌齐特注射液都按照普通的仿制药注射液免临床、批准上市，则可能会放大该产品的风险。因此要求马来酸桂哌齐特注射液的仿制药申请在药学研究充分的前提下进行临床研究。2016年6月30日，CFDA发布《总局办公厅关于马来酸桂哌齐特注射液上市后临床研究有关事宜的通知》，要求国内生产马来酸桂哌齐特的所有厂家于2018年6月30日前完成马来酸桂哌齐特注射液上市后的临床研究，并提出补充申请上报总局。逾期未完成临床研究的，一律停止本品生产销售。
《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）》未提到桂哌齐特。2017版《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》提出尼莫地平、桂哌齐特等钙通道阻滞剂可以改善微血管痉挛、纠正缺血，但该文献为专家共识，属于 C 级证据，证据级别偏低。
小结
综上所述，神经保护剂虽在国内临床上应用广泛，在急性脑梗死的整个治疗过程中占有重要位置，但缺乏有效的循证医学证据，其疗效和安全性均有待进一步验证。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）》仅对神经保护剂做出如下推荐：①神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实(I级推荐，B级证据)；②依达拉奉在临床实践中应根据具体情况个体化使用(Ⅱ级推荐，B级证据)；③在临床工作中，依据随机对照试验结果，个体化应用丁苯酞(Ⅱ级推荐，B级证据)。因此，应规范和提高我国急性脑梗死的整体诊治水平，临床上应用神经保护剂时，应遵循已有循证依据、结合国内外指南及临床路径，加强安全、合理用药，以达到降低致死、致残率，提高患者生存质量的目的。
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#神经保护#
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神经保护剂的临床应用效果有待进一步临床论证.
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