Cancer research：基于51种人类癌症类型、6万个肿瘤绘制RAS基因突变图谱

研究团队分析了AACR项目GENIE Registry 6.1版的靶向NGS数据，包含来自51种癌症类型和19个研究中心的66,372名个体的607,863个突变。研究人员使用贝叶斯层次模型估计了队列中KRAS、NRAS和HRAS等位基因突变在密码子12、13和61处的癌症特异性患病率，并按年龄、种族和性别进行分层。（图1）

结果显示，RAS密码子12、13和61突变的后验中位患病率在不同癌症类型中差异较大：胰腺癌（PAC）为74.0%、结直肠癌（CRC）43.5%、非小细胞肺癌（NSCLC）为29.7%，黑色素瘤为25.3%、原发不明癌（CUP）为20.9%。RAS突变在前列腺癌、乳腺癌、肾癌和间皮瘤中不太常见，突变率约为1%。KRAS突变在胃肠道肿瘤、肺癌和妇科恶性肿瘤等癌症中发生频率较高；NRAS突变在黑色素瘤、甲状腺癌和血液系统恶性肿瘤中出现更频繁；HRAS总体的突变频率较低。

图1. KRAS、NRAS和HRAS突变等位基因在密码子12、13和61处的特异性流行率。

接下来，研究团队调整了患病率的分析方式，以研究RAS等位基因突变在年龄、性别和种族方面的分布差异（图2）。结果显示，RAS突变在年轻黑色素瘤、CUP、NSCLC和PAC患者中较低，其在较年轻的卵巢癌、b淋巴母细胞白血病/淋巴瘤患者中更普遍。研究团队也在RAS突变中发现了基于性别的差异。与男性相比，女性的CRC和NSCLC肿瘤携带RAS突变频率更高，但其黑色素瘤中的RAS突变较少。

同时，研究团队评估了RAS等位基因突变在不同种族背景下的分布。与其他种族相比，黑人CRC患者肿瘤中RAS突变富集，且KRAS密码子12突变患病率较高。在NSCLC中，亚洲患者RAS突变患病率较低，KRAS密码子12突变患病率也较低。在黑色素瘤中，黑人和亚洲患者的NRAS Q61L突变患病率都较低。上述结果表明，RAS等位基因突变存在种族依赖性分布，因此在目标人群的选择和临床试验的合理设计中应加以考虑。

图2. RAS等位基因突变在年龄、性别和种族方面的分布差异。

为评估RAS共突变的基因概要，研究团队使用贝叶斯模型对RAS和非RAS基因之间的依赖性关系进行了跨癌症类型分层建模（图3）。分析结果显示，RAS和非RAS突变以一种癌症类型依赖的方式共同发生和相互排斥。RAS热点突变与NSCLC中的ATM、KEAP1、MAX、NKX2-1、RBM10、STK11和U2AF1突变，PAC中的CDKN2A突变，CRC中的PIK3CA突变等同时发生；与CRC中的BRAF和RNF43突变、NSCLC中的EGFR突变、PAC中的DAXX和MEN1相互排斥。多数RAS共突变模式是由KRAS驱动的。

图3. RAS和非RAS突变之间的共同发生和相互排斥关系。

鉴于不同年龄、性别和种族的RAS等位基因突变的患病率存在差异，研究团队认为共突变模式可能在患者亚人群中也存在差异分布，并通过分层分析探讨了这一假设（图4）。结果显示，与男性患者相比，患有KRAS G12D突变CRC肿瘤的女性患者更不可能携带RNF43突变，患有KRAS G13D突变CRC肿瘤的男性比女性更可能携带CASP8突变。亚洲CRC患者的KRAS G12V突变较少与TP53突变同时发生。上述发现表明，人类癌症中RAS共突变模式呈谱系和背景特异性分布。

图4. RAS共突变模式在患者亚人群中的差异分布。

最后，研究团队探索了RAS突变肿瘤的特异性基因组轨迹与临床结果之间的关联。首先分析了来自癌症基因组图谱（TCGA）的10,217个肿瘤，并评估了携带RAS共突变的肿瘤个体的总体生存差异（图5）。与无KRAS共突变组相比，携带KRAS G12C与KEAP1、NTRK3、PIK3CA或TP53共突变的肺腺癌患者总生存期（OS）明显缩短；在RBM10和STK11突变存在的情况下，KRAS G12V突变会导致更差的患者预后。

在KRAS G12C共突变的肿瘤中，接受免疫疗法治疗的患者临床结果也存在显著差异。KRAS G12C/STK11共突变使NSCLC患者OS缩短，但携带KRAS G12C和TP53热点共突变的NSCLC患者获得了更长的OS。综上所述，该研究结果加深了对RAS突变癌症特征的见解，并将RAS基因组多样性与RAS突变的临床结果和治疗结合起来。

图5. RAS突变肿瘤的特异性基因组轨迹与患者生存期之间的关联。

综上所述，研究团队对RAS共突变的综合评估揭示了RAS突变肿瘤的背景依赖性基因组特征。研究结果表明，致癌RAS信号在不同的肿瘤类型中是不同的，RAS突变和共突变模式促成了不同的肿瘤表型，并可能指向不同的治疗缺陷和临床结果。