不明原因的反复发热，原因竟是…..

前 言

生活中，说起发热，大家并不陌生。发热分为感染性发热，非感染性发热及功能性发热三种。感染性发热，顾名思义，是由病原体侵入人体感染引起。非感染性发热主要见于肿瘤，结缔组织病，血液系统疾病及内分泌疾病等。功能性发热主要包括生理性发热及神经性发热。

对于发热，首先要明确病因，方能有效治疗。对于一直不明原因的反复发热，临床医生可能需要考虑的更多。对检验人员而言，我们则需要更多的细心与责任，在工作中发现蛛丝马迹，尽量避免漏诊和误诊，为每一位患者保驾护航。

案例经过

患者，女，62岁，农民，2022-02-21新冠核酸检测结果：阴性，患者1月前受凉后出现畏寒发热，间断发热1月，最高体温38.9℃，伴乏力，双下肢疼痛，头晕，纳差，以为感冒，遂至当地中医院就诊。

完善检查，诊断为“肺部感染、泌尿道感染、EB病毒感染、高血压病、双膝关节骨性关节炎”并先后行舒普深、阿米卡星、亚安培南抗感染治疗，期间体温有所下降，但又复升高，发热时间以晚上发热为主。

患者无头痛、恶心呕吐，无尿频、尿急、排尿困难，无咳嗽、咳痰、心慌、胸闷、气喘，无腹痛、腹胀、腹泻等不适，今为求进一步诊治，特来我院就诊，门诊以“发热待查”收入我科。起病以来，患者精神、食欲、睡眠欠佳，大便正常，小便尿量明显减少，体力、体重均有所下降。

入院后外周血检查结果显示白细胞升高，CRP升高，肝功能受损，凝血功能障碍，因患者反复发热，中度贫血，病因不明，建议完善骨髓穿刺，血培养等相关检查后以便明确诊断。

2月23日临床送检了患者的骨髓涂片，镜下结果出乎意料，又似乎意料之中。骨髓细胞学检查显示骨髓增生明显活跃，分类200个有核细胞，粒红两系各阶段细胞比例大致正常，形态未见明显异常，巨核细胞较常见，血小板簇状分布。

浏览全片时，偶尔能找到吞噬细胞的身影。认真浏览两张骨髓片后，终于找到比较典型的吞噬细胞吞噬血细胞现象。如下图所示，油镜视野下可见吞噬细胞吞噬红细胞，中性粒细胞及血小板。

骨髓细胞学涂片 瑞姬氏 ×360

吞噬细胞吞噬成熟红细胞及血小板 瑞姬氏 ×1800

吞噬细胞吞噬中性粒细胞及血小板 瑞姬氏 ×1800

该患者1月余前无明显诱因出现间断性发热，伴畏寒寒颤，肝酶轻度异常，炎症指标升高，于外院抗感染治疗后，效果欠佳。入院4天后复查血常规及纤溶指标，血常规较入院第一天变化不大，但纤维蛋白原由4.95g/L下降为2.2g/L。铁蛋白高达1576ng/mL，EB病毒及CMV检测阴性。目前骨髓形态学结果提示不能除外HPS，应积极完善其他指标协助诊断。

报告回传给临床后，医生采取了甲强龙及丙种球蛋白的规律治疗。并且动态监测血常规、纤溶指标、炎症指标、生化及电解质等相关指标。经治疗一周后病情逐渐好转，患者体温恢复正常，血象逐渐正常，肝功能好转。出院后嘱咐患者继续口服醋酸泼尼松，1月内逐渐减停。

案例分析

噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多征（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），是一种免疫介导的危及生命的疾病，是由于巨噬细胞过度活化、增殖，同时伴自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞活性降低，颗粒酶依赖的细胞毒功能缺陷，进而继发免疫功能紊乱而导致的一系列临床综合征。

HPS分为原发性与继发性。原发性HPS多发生于儿童和青少年时期，少见于成人。继发性HPS多因感染、肿瘤及免疫性疾病所致。临床表现主要包括持续性高热、肝脾大及凝血功能障碍等。

近年来研究证实HPS患者存在多种基因突变，包括穿孔素1（PRF1）、Unc13同族体D（UNC3D）突触融合蛋白11（STX11）RAS致癌基因家族成员（RAB27A）溶酶体转运调节蛋白（LYST）以及最新发现的NLR家族CARD域容纳4（NLRC4）等其中以PRF1基因突变最为常见[1]。

生理情况下，机体主要通过释放穿孔素和颗粒酶对各种感染或肿瘤细胞进行杀伤。通常情况下，CD8+CTL和NK细胞识别异常靶细胞，诱导靶细胞凋亡，该过程不会产生大量的抗原刺激物。但当机体存在上述基因突变时，CTL和NK细胞功能受损，导致抗原刺激物不能及时被清除，免疫反应持续存在。活化的免疫细胞释放细胞因子继而激活巨噬细胞，最终导致单核巨噬细胞吞噬血细胞现象、炎症因子风暴、组织损伤等其他炎性反应[2]。

HPS的诊断标准：1.检测到相关的分子遗传学异常即可诊断。2.满足以下8条中的5条可以诊断：a.发热超过1周，体温>38.5℃；b.脾大；c.两系或三系降低；d.甘油三酯>3mmol/L或/和纤维蛋白原下降<1.5g/L；e.血清铁蛋白>500ug/L；f.血浆可溶性CD25>2400U/ml；g.NK细胞活性下降；h.骨髓穿刺发现噬血现象。其中以可溶性CD25及NK细胞活性最有意义，血清铁蛋白>10000ug/L时诊断的敏感性及特异性明显升高，可达90%以上[3]。

HPS一般较凶险，病情进展迅速。目前HPS的治疗主要以化疗和造血干细胞移植为主。近年来，一些靶向治疗药物逐渐进入临床并取得较好的疗效。继发性HPS的早发现，早诊断对于预后至关重要。

总 结

该病例患者以不明原因发热就诊，需要寻找不明原因发热的病因，根据一系列的检查结果排除感染性发热，风湿免疫相关疾病及明显实体肿瘤可能。基于其有前驱感染病史，中度贫血建议完善骨穿检查。

该患者目前检查结果符合HPS的诊断标准。HPS是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，病情进展迅速、病情凶险，应及时采取针对措施挽救患者生命。作为检验的医务人员，尤其是从事形态学的人员更需善于发现的眼睛，见微知着，善于分析与总结。

参考文献

[1]管玉洁，刘炜，宋丽丽，等.EB病毒相关性嗜血细胞综合征患儿EB病毒潜伏膜蛋白1及Th1细胞因子的表达及其意义[J].临床与病理杂志，2019（09）.

[2]王昭，王天有.嗜血细胞综合征诊治中国专家共识[J].中华医学杂志，2018（02）.

[3]王昭，王旖旎，冯翠翠，等.继发性嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症57例患者的早期诊断和临床分析[J].中国内科杂志，2019（04）.