Front oncol：张会来教授团队回顾性分析926例滤泡淋巴瘤的临床特征和结局

作者分析了2002年3月至2020年8月期间在天津医科大学肿瘤医院1 006例FL患者（需由2位有经验的血液病理学家确诊，患者包括所有细胞亚型），排除其中< 18岁、缺乏足够临床信息或失访患者（n=80）后，共926例患者纳入研究。

患者基线特征见表1，中位年龄为54岁，33.7%的患者年龄≥60岁，47.2%为男性；大多数为播散性III–IV期 (69.4%)。共90.9%(n = 842) 的患者ECOG≤1，但也有1.8%(n = 17) 的患者 ECOG 2-4 伴功能状况下降。

11.7%(n= 108) 的患者 FL 累及骨髓，13.8%(n= 128) 的患者诊断时有 B 症状，包括发热、体重减轻和盗汗。此外13.6%(n=126) 的 FL 患者伴≥1处结外受累。此外22.4%(n=207) 的患者乳酸脱氢酶 (LDH) 升高，19.1%(n=177) 的患者血红蛋白 (Hb) <120 g/L，29.7%(n=275) 的患者β2m >UNL。

926例患者中有1-3a 级703例 (76%)、3b级76例 (8%)、FL/DLBCL95例 (10%)、分级未定52例 (6%)]（图2A）。1-3a 级、3b级和 FL/DLBCL 的5年 PFS 率分别为57.8%、46.7%和44.8%，5年 OS 率分别为88.7%、78.3%和76.1%。有趣的是3b 级组和 FL/DLBCL 组的5年PFS (p= 0.536) 和5年 OS 率 (p= 0.932) 无显著差异（图2B、C）。

为进一步分析不同 FL 分级对 FL/DLBCL 的影响（图2D），作者还分析了 FL 1-3a/DLBCL 和 FL 3b/DLBCL 的预后，结果显示其差异无统计学显著性（图2E、F）。此外FL 1/2 和 FL 3a患者在 PFS 方面无显著差异，而 FL 1/2的 OS 长于FL 3a (p= 0.03) 和FL 3b (p< 0.01)患者。

此外FL/DLBCL患者中 DLBCL 组分的比例为5%-90%（图2G）。在 FL/DLBCL 患者中31例 (33%) 为 GCB 来源、17例 (18%) 为ABC、47例 (49%) 无法分类。根据 DLBCL 组分的数量和来源细胞分析的 PFS 和 OS均无差异。

治疗方案和临床反应：703例 1-3a 级 FL 患者中有10.2%(n = 72) 的患者接受了观察等待策略，631例患者接受了全身化疗，最常见的治疗方案为RCHOP样化疗(60.9%，n= 428)。在所有接受治疗的 FL 患者中，初始治疗的总缓解率 (ORR；CR + PR) 为78.3%，其中39%(n= 246) 达到CR。不同组的治疗方式和反应见表2。

缓解深度与生存期：534例患者接受了缓解评估，另97例患者排除（2例患者在任何缓解评估前进展或死亡，被视为非缓解者；10例患者正在接受治疗，尚未接受疗效评估；85例患者因缺乏影像学资料而无法评估）。CR、PR、SD和 PD 组的3年 OS 率分别为97.8%、92.4%、80.8%和45.1% (p< 0.001)，3年 PFS 率分别为76.7%、69.3%、26.7%和8.8% (p< 0.001)。达到 CR 与生存期延长密切相关，但与化疗方案无关（图3A、B）。

临床方案与生存期：诱导治疗结束时，5组（RCHOP样、CHOP样、RFlu-based、Flu-based和无化疗组）患者的 ORR 相似，分别为81.1%、72.4%、69.6%、80.6%和77.8% (p= 0.227)，但CR 率差异具有统计学显著性：分别为43.7%、26%、34.8%、35.5%和38.9% (p= 0.01)。5组估计的5年 PFS 分别为61.6%、47.9%、64.7%、39.7%和46.7% (p= 0.007)，5年 OS 分别为91.4%、86%、95.7%、89.8%和90.7% (p= 0.832)。所有化疗方案的Kaplan–Meier曲线见图3C和3D。基于上述结果和利妥昔单抗在 FL 中的价值，作者进一步分析了 RCHOP 样组、RFlu-based组和无化疗组的血液学毒性，结果发现通常耐受良好，三种方案治疗的患者很少出现3-4级贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和白细胞减少，且3种治疗方案的血液学毒性差异无统计学意义。此外作者还分析了 I-II 期患者的结局，发现观察等待组和全身治疗组之间无统计学显著差异。

利妥昔单抗的价值：631例患者的利妥昔单抗使用信息（诱导和维持治疗）可用，其中仅在诱导期 (Ri) 接受利妥昔单抗治疗的患者的5年 PFS 和 OS 分别为60.7%和88.6%，而在诱导期和维持期（Ri和Rm）均接受利妥昔单抗治疗的患者的5年 PFS 和 OS 分别为62.5%和98.6%。并且与未暴露于利妥昔单抗（无R）的患者相比，“Ri+Rm”与 PFS (HR= 0.50，p= 0.001)和OS (HR= 0.17，p= 0.003) 增加均相关（图3E，F）。

组织学转化的发病率和患者结局：截止随访日期有18例患者最终发展为活检证实的组织学转化。初诊和转化时的Ki-67 分别为5%～50%（中位30%）和40%～90%（中位60%），这表明转化过程中增殖指数增加。13例患者转化时的淋巴瘤亚型为DLBCL，另5例为高级别 B 细胞淋巴瘤（非特指型）。发生组织学转化的18例患者中位至转化时间为诊断后23.5个月。5年时的累积组织学转化率为4.7%（图4A）。组织学转化后中位随访13.5个月后，7例患者已死亡，3年 SFT率（转化后的生存）为55%（图4B）。tFL 患者诊断后的5年 OS 率显著差于未转化的患者 (63.7% vs. 89.7%，p= 0.007)（图4C）。

POD24： 1-3a 级 FL 患者中631例接受了一线化疗，在排除了5例在治疗开始后24个月内无进展死亡的患者和23例在24个月内无进展但失访的患者后，将603例可评估患者纳入本分析，其中103例 (17.1%)发生POD24。POD24 和非 POD24 亚组的临床特征总结见表3。

与非 POD 24 亚组相比，POD24组患者晚期比例更高：III–IV期 (84.5% vs. 74.2%，p= 0.026)、β2-MG升高 (43.7% vs. 26.2%，p< 0.001)、b症状 (22.3% vs. 11.6%，p= 0.004)，且差异有统计学意义（图5A-C）。

中位随访38个月，非 POD24 组中位OS未达到，而POD24组的中位OS为126个月。POD24 患者的5年和10年 OS 率分别为74.6%和51.7%，而非 POD24 组分别为94.6%和87.4% (HR= 0.21，p< 0.001)。从图 5D 也可以明显看出这一点，两组之间的主要差异在于远期生存率。

FLIPI、FLIPI2和 PRIMA-PI 的对比：作者通过比较三种临床预后模型（FLIPI、FLIPI2和PRIMA-PI），旨在确定接受化学免疫治疗的中国 FL 患者的最佳模型。根据评分绘制的 PFS 曲线见图6A–C。

所有三种模型均可显著区分低危 (LR) 和中危 (IR) 之间、LR和高危 (HR) 之间的PFS，但无法有效区分中危和高危亚组之间的PFS（均为p> 0.05），因此作者又将患者分为低危和中高危 (I-HR) 两个亚组，以进一步分析模型对 POD24 的预测效力。在队列中，I-HR评分预测 POD24 的敏感性，FLIPI为90%，FLIPI-2为42%，PRIMA-PI为48%，POD24的特异性，FLIPI为24%，FLIPI-2为73%，PRIMA-PI为67%（图6D）。因此FLIPI-2的特异性最高，反映了正确分类为低危患者的预测，但 FLIPI 在关键时预测进展风险的敏感性最高。PRIMA-PI可显著区分低危与高危、中危与高危的OS,而 FLIPI 与 FLIPI2 无法识别中危与高危的OS差异。因此作者较谨慎地得出结论：PRIMA-PI在预测 OS 时能更好地识别高危患者，而 FLIPI 倾向于预测 PFS。

结论

作者通过这项大型回顾性研究揭示了真实世界中中国 FL 患者的临床特征和结局；大多数为晚期且ECOG≤1，但浸润骨髓的频率较低。对于中国 FL 患者，RCHOP样方案治疗后 R 维持是一种有效的治疗方案。III–IV期、β2-MG升高和B症状患者似乎更容易发生POD24。总的来说，该研究提供了 FL 预后因素和初始治疗的新数据，适用于常规临床实践。

参考文献

Clinical features and outcomes of patients with follicular lymphoma: A real-world study of 926 patients in China