Cell：陆军军医大学发现在肿瘤引流淋巴结中存在肿瘤抗原特异性的记忆CD8+T细胞

2022年10月7日，国际顶尖期刊《Cell》在线发表了陆军军医大学基础医学院免疫学教研室叶丽林/许力凡团队与合作者完成的重要研究成果“The.primordial.differentiation.of tumor-specific memoryCD8+T cells as bona fide responders to PD-1/PD-L1 blockade in draining lymph nodes”。该研究首次发现在肿瘤引流淋巴结中存在肿瘤抗原特异性的记忆CD8+T细胞，并证实了该群细胞在PD-1免疫检查点治疗癌症中的关键作用。这是该课题组2016年发表在《Nature》的工作延续，大学叶丽林教授为论文第一通讯作者，也是大学作为主要完成单位的科研成果首次登上《Cell》，相关研究成果再次获得学术界广泛关注。

叶丽林教授介绍，肿瘤抑制性微环境诱导浸润的肿瘤特异性CD8 T细胞发生功能耗竭。耗竭CD8 T细胞持续性高表达系列抑制性免疫检查点受体分子，包括PD-1。PD-1阻断抗体已广泛用于临床治疗系列恶性肿瘤，但其作用的靶细胞及作用方式尚未明确。领域内一般认为，PD-1阻断抗体主要作用于肿瘤内浸润的耗竭CD8 T细胞，逆转其耗竭，从而提升其抗肿瘤效应功能。然而，团队已发表的相关数据(He,Nature,2016)及其它最新研究并不支持此观点。

利用多种移植瘤及原位肿瘤诱导模型，研究团队首先检测了引流淋巴结内的肿瘤特异性CD8+T细胞，发现一定比例细胞高表达TCF-1，低表达PD-1, 但不表达耗竭特异性的转录因子TOX。重要的是，该细胞群（TOX-PD-1loTCF-1+）严格符合经典免疫记忆特征：1.不依赖于抗原的长期存活；2.再次遇到抗原，迅速大幅扩增，并分化为功能性的效应细胞；3.提供长期的免疫保护。基于典型的记忆性特征和特殊组织定位，他们将其命名为肿瘤引流淋巴结抗原特异性记忆CD8+T细胞，即TdLN-TTSM (Tumor Draining Lymph Node derived Tumor Specific Memory T cell)。该细胞群在转录水平更接近经典记忆细胞，而与耗竭T细胞差异较大。此外，TdLN-TTSM在表观遗传水平也脱离了耗竭CD8+T细胞特征性的基因固定修饰位点（表观遗传伤疤）。

在功能上，TdLN-TTSM细胞呈现出显著优于Tpex及Tex的抑制肿瘤能力。并且，通过一系列肿瘤移植实验和淋巴结切除实验，发现PD-1/PD-L1 ICB处理后，肿瘤组织内扩增的抗原特异性CD8+T细胞主要来源于TdLN-TTSM，而不是肿瘤中已经浸润的、耗竭的Tex及Tpex细胞。无论在 PD-1/PD-L1 ICB治疗前或治疗中，去除此细胞亚群均导致PD-L1阻断抗体介导的免疫治疗失效；而回输TdLN-TTSM细胞则可以恢复此作用，进一步验证了TdLN-TTSM是真正响应PD1 ICB的细胞亚群。

论文第一通讯作者叶丽林教授，系中国细胞生物学会免疫细胞分会秘书长，国家杰出青年科学基金获得者，万人计划领军人才，973首席科学家。许力凡副研究员获国家优秀青年科学基金、重庆市杰出青年科学基金，并荣获中国科协未来女科学家奖。该研究团队长期聚焦针对病毒感染及恶性肿瘤的T细胞应答的基础与转化研究，取得系列原创成果，相关论著发表于Nature (2016), Cell (2022), Nature Immunology (2015, 2021), Nature Medicine (2018), Immunity (2017)及Cell Host&Microbe (2022)等。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01192-8