【综述】椎-基底动脉延长扩张症临床研究进展

摘要:椎-基底动脉延长扩张症(VBD)是一种缺乏特异性临床表现且预后不良的复杂性颅内血管疾病,其病理改变､发病机制尚不完全明确,治疗策略仍有争议｡目前VBD的治疗方式主要包括内科对症治疗､外科手术和血管内介入治疗｡该文通过回顾VBD的相关文献,对VBD的病变特征及治疗策略的研究进展进行了综述｡

椎-基底动脉延长扩张症(vertebrobasilar dolichoectasia,VBD)是一种特殊类型的脑血管病变,主要病变部位为基底动脉,以动脉管径扩张､迂曲､延长为主要病变特征,常累及一侧椎动脉｡在世界普通人群中,VBD的患病率为0. 06% ~ 5. 80%,在卒中人群中为10% ~ 12%｡在一项针对日本普通人群的研究中,VBD的发生率为1. 3%｡VBD临床表现多样,诊断标准不唯一,临床诊疗方式多样｡本文对VBD病变特征及临床诊疗的研究进展进行综述如下｡

1 诊断

Smoker等在1986 年依据CT 检查提出的VBD诊断标准被广泛使用,包括:(1)基底动脉最大径> 4. 5 mm即为动脉扩张;(2)以基底动脉分叉处所在位置评估延长程度,分叉点位于鞍背及其以下为0级,位于鞍背至鞍上池内为1级,位于鞍上池至第三脑室水平为2 级,高于第三脑室水平为3 级;(3)以基底动脉横向偏移的位置对迂曲程度进行分级,基底动脉中轴位于鞍背或斜坡正中为0级,位于鞍背或斜坡正中至旁正中之间为1 级,位于鞍背或斜坡的旁正中至边缘为2级,位于桥小脑角为3级｡当延长程度≥2级或者迂曲程度≥ 2级,同时血管直径> 4. 5 mm,即可诊断为VBD｡

Giang等提出VBD 的MRI 检查诊断标准与Smoker等大致相同,但将基底动脉偏移程度分为3级,基底动脉位于斜坡正中或可能偏移斜坡正中为1级,明确向一侧偏移为2级,到达桥小脑角为3级｡Ubogu和Zaidat提出MRI检查满足以下任意1 条即可诊断VBD:(1)椎-基底动脉任何一部分最大径>4. 5 mm;(2)基底动脉长度> 29. 5 mm或横向偏离超过基底动脉起始部与分叉部垂直连线10 mm为基底动脉延长;(3)椎动脉颅内段长度超过23. 5 mm 或任何一支椎动脉偏移超过入颅处与基底动脉起始部垂直连线10 mm即为椎动脉延长｡

既往研究表明,颅内动脉直径因性别和种族不同而存在差异｡一项分析正常人群椎动脉､基底动脉直径差异变化的研究表明,男性和女性基底动脉直径分别为2. 2 ~ 4. 2 mm和2. 0 ~ 4. 0 mm｡因此在制定VBD的诊断标准时,上述因素应予以考虑｡

2 病理表现及发病机制

早期研究表明,VBD多见于老年男性高血压病患者,因此有研究者提出高血压病诱发的动脉粥样硬化在VBD的发生中起到重要作用,但该假设考虑并不充分,后续研究表明,并非所有VBD患者都存在动脉粥样硬化病理改变,尤其在青少年患者中｡动脉粥样硬化病变范围主要累及大､中型动脉的内膜,而VBD 主要累及颅内动脉的中膜｡老年､男性和高血压病､高脂血症等血管疾病高危因素常在动脉粥样硬化和VBD 中出现,这或可解释VBD患者血管同时存在内膜粥样硬化及中膜弹性组织损伤等病理改变｡有研究者认为,无论是单独存在的动脉粥样硬化还是与动脉高压相关的动脉粥样硬化变性,都与VBD 病变的形成､发展相关;另有研究表明,动脉粥样硬化并未在动脉扩张的发病机制中发挥重要作用,VBD的发生更倾向于先天性病变｡颅内血管广泛扩张可能是一种独特的血管表型,继发于影响多个血管的系统性动脉病变｡Gutierrez等回顾了9 项关于VBD的研究,结果表明,约45%的椎-基底动脉扩张患者也存在一定程度的前循环血管扩张｡

VBD的发病机制尚不明确｡研究表明,VBD可能与动脉粥样硬化､高血压病､自身免疫性疾病､多囊肾病､法布里病､庞贝病､获得性免疫缺陷综合征､Ⅰ 型神经纤维瘤病和镰状细胞性贫血等多种疾病有关｡Schievink 等研究表明,常染色体隐性多囊肾病患者中颅内动脉扩张的发生率为2. 3%(7 / 307)｡Garzuly等报道的1 例法布里病患者家族中有6 位成员被诊断为VBD｡Laforêt 等报道的3 例庞贝病合并VBD 的患者中2 例为姐妹｡腹主动脉瘤和冠状动脉扩张症与VBD存在共同的血管危险因素(年龄､男性和高血压病)和病理表现(中膜弹性组织疏松)｡Flemming等的回顾性研究结果显示,159 例VBD 患者中有29 例(18%)合并了腹主动脉瘤｡

异常血流动力学对脑血管疾病的发生､发展起到很重要的作用｡研究表明,VBD可引起后循环血流动力学的改变,使后循环血液灌注异常,导致脑缺血和脑梗死｡Chi等对63例VBD患者观察研究显示,79. 3%(50 / 63)的患者存在一侧椎动脉发育不全,不对称的血流剪应力导致了椎-基底动脉系统的血管形态改变,异常血流动力学变化促使基底动脉横向偏移至非优势侧｡Wang等研究显示,椎-基底动脉偏移对侧常发生灌注异常,相对于偏移的椎-基底动脉,对侧CT灌注相对脑血流量､相对脑血容量均降低,平均通过时间和达峰时间增加｡

感染和自身免疫状态等多种因素的相互作用促进了VBD的发生､发展｡不同的炎性反应可能影响颅内动脉粥样硬化和VBD的临床病程｡既往研究表明,血管平滑肌细胞､基质金属蛋白酶(MMP)和弹性纤维组织之间的失调可能与VBD的发展有关｡MMP可以降解位于动脉壁介质中的多种细胞外蛋白(如弹性蛋白､胶原蛋白､蛋白聚糖),其介导的炎性级联反应在VBD的发展中可能起到重要作用｡弹性蛋白酶浸润诱发动脉管壁内部弹性蛋白层变性,平滑肌层萎缩､断裂,巨噬细胞和炎性细胞的中层浸润可能导致VBD进展｡炎性细胞因子可能促进血管壁内弹性层的损伤或破坏,导致内膜-中膜平滑肌细胞增生,促使基底动脉进一步扩张｡Pico等观察到基底动脉的扩张可能与MMP-3的5A等位基因的表达存在相关性｡

3 影像学检查及临床表现

VBD的自然病史并不相同,在一定阶段可能保持稳定,表现为良性临床症状;也可能在一段时间后不断进展,症状持续加重,轻度的VBD或于多年后进展至中度和重度｡VBD的临床表现缺乏特异性,主要表现为脑梗死､颅内神经或脑干压迫､脑出血､脑积水等非特异性症状｡部分患者甚至在疾病发展早期无明显症状,因此极易出现漏诊､误诊等情况｡VBD诊断主要依靠影像学检查,目前CT､CT血管成像(CTA)､MRI､MR血管成像(MRA)､MR管壁成像､DSA等是临床常用检查手段｡

3. 1 影像学检查

CT和MRI 是早期诊断VBD 的主要方式,CTA可清晰显示扩张基底动脉的直径､管壁钙化灶等结构,MRI和MRA不仅能清楚地显示基底动脉迂曲､扩张及分叉,还能够对脑干､神经压迫及脑梗死､脑积水等情况全方位显示｡随着影像学检查技术及设备的进步,超高分辨率锥形线束CT可应用于观察微循环解剖结构,特别是脑桥穿支血管在VBD疾病发展过程中的表现｡Peng等对眩晕患者的研究结果显示,289 例患者中,与非VBD 患者(212 例)比较,VBD患者(77 例)双侧小脑下､小脑上､双侧脑桥､枕颞叶区MR灌注成像血流峰值时间明显延迟｡DSA是血管性疾病诊断的“金标准”,其能够了解血管病变部位､范围､程度及侧支形成情况,并帮助了解病变性质､血管形态､血流动力学变化及优势血管等,但其有创､辐射高且存在操作风险｡

3. 2 缺血性卒中

慢性缺血性卒中和急性脑梗死是VBD 患者常见首发症状,也是VBD常见的死亡病因,临床表现为肢体无力､偏瘫､共济失调等｡Flemming等对VBD患者平均观察随访3. 8 年发现,27. 67%(44 / 159)的患者出现缺血性卒中,22. 01%(35 / 159)出现颅神经或脑干压迫,3. 14%(5 / 159)出现脑出血,其中50. 00%(22 / 44)的脑梗死发生在脑桥｡Wang等的回顾性研究结果显示,56 例VBD患者中,14例为无症状,42 例出现后循环缺血,其中16例为椎动脉系统的短暂性脑缺血发作,26例为后循环梗死｡低血流量､血栓栓塞､夹层或穿支血管受压迫可能是VBD患者出现脑梗死的机制,另一个潜在的机制是椎-基底动脉的伸长和弯曲可以拉伸穿支血管,导致其供血区域血流减少｡脑桥主要由旁正中动脉穿支血管供血,当基底动脉出现迂曲延长病变时,穿支血管被拉伸､扭曲或翻折闭塞,可导致脑桥缺血梗死;另外椎-基底动脉管腔异常扩大可导致血流动力学改变,引起血管内膜损伤､粥样硬化斑块及血栓形成,血栓脱落栓塞穿支血管及远端血管,导致供血区域缺血性梗死｡

3. 3 压迫症状

3. 3. 1 脑干受压:缓慢扩张的椎动脉可直接压迫延髓,引起短暂性或持续性的症状,临床常见表现为肢体无力､头晕或共济失调等,脑干受压亦可导致眼球震颤､耳鸣､声音嘶哑和吞咽困难等｡临床上部分VBD患者脑干压迫程度与临床表现似乎并无明显的相关性,这可能是因为椎-基底动脉管腔缓慢渐进增大,受压组织存在适应期,因此神经功能障碍表现与压迫程度存在关联偏差｡Passero和Rossi的一项前瞻性研究对156例VBD患者平均随访11. 7年,结果显示,37. 8%的患者表现为缺血性卒中,19. 9%的患者出现脑干和颅神经受压症状｡另有研究报道VBD患者表现为延髓头端腹外侧区､锥体束受压迫而引起的神经源性高血压､构音障碍､下肢无力､行走困难等｡

3. 3. 2 颅内神经受压:基底动脉扩张迂曲等结构变化,均有可能对周围的脑干及颅神经造成压迫,最常见于三叉神经和面神经,可导致三叉神经痛和面肌痉挛或面瘫｡外展神经､前庭神经､滑车神经和动眼神经压迫症状较为少见｡有病例报道三叉神经痛患者的被压迫血管是小脑上动脉和小脑下前动脉｡Han等对1 642例面肌痉挛患者进行统计分析发现,约有0. 7%(11 例)的患者是因VBD压迫面神经导致｡

3. 3. 3 脑积水:VBD引起脑积水表现的患者并不多见,病变发展早期可无脑积水症状｡出现脑积水的VBD患者大多为非梗阻性质脑积水｡VBD患者膨大的椎-基底动脉管腔持续压迫室间孔或中脑导水管,导致脑脊液循环受阻,进而引起颅内高压｡另有患者表现为正常颅压性脑积水,可能因动脉搏动性挤压第三脑室导致脑脊液流出受阻,表现为交通性脑积水｡Oishi等和Lee等报道的2 例VBD合并急性脑积水患者均为罕见的梗阻性脑积水,第三脑室或中脑导水管受扩张的管腔压迫,脑室扩大,经脑室腹腔分流术后,升高的脑室压力均得到缓解｡

3. 4 颅内出血

VBD患者发生颅内出血症状恶化时主要表现为共济失调､眩晕､头痛､意识改变和延髓征｡Wolters等的回顾性分析中纳入了7 项研究的306例VBD患者,5年随访结果显示,蛛网膜下腔出血风险为2. 6%(95% CI:1. 1 ~ 5. 1)｡颅内血管破裂出血风险可能与以下两方面有关:(1)血管壁的脆弱性增加,动脉管壁的病理改变使内弹性组织缺损和平滑肌萎缩,导致管壁变薄,在血压管理不稳定的情况下,患者易发生各种类型的颅内出血;(2)血流动力学发生异常改变,管壁异常形态的改变导致血管壁面剪应力增加,从而增加了出血风险｡VBD引发的脑出血多发生于大脑后循环区域,以基底动脉小分支血管区域最为常见｡VBD引起的蛛网膜下腔出血局限于脑干周围的一个或多个脑池｡Farster 等对94 例VBD患者进行回顾性分析发现,颅内出血多见于后循环(89. 5%,34 / 38),出血患者中52. 6%(20 / 38)存在丘脑出血,15. 8%(6 / 38)存在脑桥出血,存在枕叶和延髓出血的患者分别为47. 4% (18 / 38)和5. 2% (2 / 38)｡

4 诊疗策略

4. 1 内科或外科治疗

临床研究表明,对于无症状VBD 患者,保守随访､常规医疗管理等可能是合理措施｡虽然VBD持续进展的危险因素尚未得到充分的证实,但严格控制血压､调节血脂等措施有助于预防缺血性或出血性卒中的发生｡目前虽然尚无明确证据表明抗血小板聚集药物对VBD患者缺血性卒中有预防作用,但有研究者认为,VBD伴有动脉粥样硬化改变的患者,抗血小板聚集药物治疗可减少缺血性卒中风险,对于VBD发生缺血性卒中患者,阿司匹林可以作为一级预防或急性期治疗的一种选择｡关于阿司匹林在VBD破裂中的作用尚未见相关研究数据,但既往的影像学和组织病理学研究结果表明,口服低剂量(81 mg / d)阿司匹林可以减轻动脉瘤壁炎性反应｡在目前的治疗指南中,阿司匹林等其他抗血小板聚集药物被推荐作为卒中预防的一线药物｡但也有研究表明,常规剂量(100 mg / d)的阿司匹林可能增加颅内出血性卒中的发生风险,尤其当基底动脉扩张至最大径≥ 10 mm时,需根据具体情况谨慎使用,并严格控制血压｡目前,对于出现脑干压迫症状的VBD患者缺乏有效的内科治疗手段,且临床预后相对未出现压迫症状的患者更差｡

VBD出现颅内神经受压症状并不多见,目前相关临床研究多为病例报道｡对于压迫三叉神经的患者,临床上多采用药物治疗,常用的药物包括卡马西平､奥卡西平､苯妥英钠等;三叉神经痛症状无法通过药物控制时,考虑进行手术治疗,手术技术主要包括微血管减压术､γ刀放射手术､经皮球囊压迫术和经皮射频热凝术等｡微血管减压术是治疗VBD三叉神经痛最明确和最持久的方法｡微血管减压术主要包括乙状窦后入路垫片插入法和血管转位法两种手术方式,前者是一种传统方式,主要通过在病变血管与神经之间插入一种特殊的垫片,以隔离血管和神经,缓解压迫｡然而,Pereira-Filho等发现,插入垫片减压实际上也很困难,即使成功,也可能继续压迫附近的神经根,因此无法实现完全减压,且插入部位肉芽肿的形成可使患者疼痛再次复发｡血管转位法通过使用医用胶或其他措施重新定位病变血管,该方法血管损伤风险大,但复发率低｡Chai等对微血管减压术治疗三叉神经痛的患者进行了术后5年跟踪随访,垫片插入法(16例)和血管转位法(23例)复发的患者分别为4 例和1 例,无疼痛状患者分别为9 和21 例｡Zhang 等通过经皮球囊压迫术治疗了23 例VBD合并三叉神经痛患者,5年随访结果显示,仅3例患者三叉神经痛复发｡

对于VBD引起第三脑室或中脑导水管受压导致的脑积水,单侧脑室-腹腔分流术可以缓解脑室高压症状｡通过血管旁路移植术､外科手术缩减基底动脉直径等方法治疗扩张增大的椎-基底动脉,可能对VBD引起的压迫有缓解作用,但这些方法仍存在较大争议,且无明确证据表示临床预后得到改善｡

4. 2 血管内介入治疗

近年来,血管内介入治疗已被广泛应用于颅内血管疾病的治疗｡临床上血管内支架重建结合弹簧圈栓塞已应用于VBD治疗｡血管内支架重建可以减少血流对管壁的冲击,固定内皮组织,重塑管腔,防止或减缓病变管腔进一步增大,减少微血栓形成和穿支血管梗死,预防脑梗死范围的进一步进展｡He等采用编制支架重叠技术治疗了19 例VBD患者,术后1年随访结果显示,15例患者血管塑形良好,1例患者发生术后并发症,其余患者临床症状均有改善｡Ji 等报道了1 例支架辅助弹簧圈栓塞治疗VBD患者,术后抗血小板聚集药物治疗2年,复查管腔恢复良好,因患者合并面神经压迫症状,要求行微血管减压术,停用双联抗血小板聚集药物1周,术后支架内血栓形成,导致基底动脉闭塞,尸检发现基底动脉扩张节段支架无血管内皮覆盖,考虑为抗血小板聚集药物治疗停止后立即出现血栓形成｡对于VBD患者,应仔细考虑血管内治疗后抗血小板聚集药物治疗方案的安全性｡在临床治疗过程中,即使椎动脉被闭塞,VBD 仍可能继续进展｡管壁强度和血流动力学均影响VBD的进展,因此单纯减少血流并不能达到长期有效的治疗结果｡Wang等采用传统支架治疗了22 例VBD患者,经历了平均(49. 6 ± 27. 7)个月的随访,59. 09%(13 / 22)患者存在脑干压迫症状,其中7例患者死于严重的脑干压迫,MRI检查显示,5例脑干压迫导致死亡的患者基底动脉扩张加剧;40. 91%(9 / 22)的患者无脑干压迫症状(蛛网膜下腔出血4例,缺血5例),其中7例患者临床症状改善,2 例临床症状平稳｡另外Wang等总结了应用传统支架重叠重塑管腔治疗VBD 的经验,认为重叠支架技术重建病变动脉,可以在一定程度上改善椎-基底动脉的延长和迂曲,缓解VBD继发穿支血管拉伸,同时降低血流对管壁的剪应力,但血管内治疗存在脑干压迫症状的VBD患者(13 例)预后较无脑干压迫症状的患者(9 例)差｡

综上所述,VBD是一种复杂的持续进展性动脉疾病,目前对其危险因素的认识尚不充分,其发病机制可能与遗传､自身免疫､炎性级联反应等有关;VBD临床表现多样,缺乏特异性体征,无症状患者早期不易发现,易出现漏诊､误诊,应尽可能对可疑的患者完善相关检查;该疾病自然病程大都预后不良,因此对于确诊的VBD患者应跟踪随访,一旦发现临床或影像学表现恶化,建议采取积极治疗措施｡但目前缺乏确切有效的治疗策略,仍需要开展更多的高质量临床研究,以进一步提高对该疾病的认识｡