NEJM:北京2009 H1N1疫苗的安全性和有效性

　　吴疆（Jiang Wu）等 中国北京疾病预防控制中心

　　摘要

　　背景　 在2009年9月获得首个单价2009大流行甲型流感（H1N1）疫苗以后，中国官员在北京进行了一个大规模疫苗接种项目。我们评估了该疫苗的安全性和有效性。

　　方法　 在2009年9月中的一个5天期间，共95244名儿童和成人接种了PANFLU.1疫苗（Sinovac Biotech，科兴控股生物技术有限公司），一种有15 μg血凝素抗原而没有佐剂的单价裂解病毒粒体疫苗。我们通过以下方式评估免疫接种后的不良事件：一个加强的被动监测系统，以及使用日记卡和电话访谈进行的主动监测。我们在全市的医院中实行了神经系统疾病的主动监测。为了评估疫苗的有效性，我们在接种该疫苗的学生以及在未接种该疫苗者中，比较了在大规模疫苗接种后2周开始报告的经实验室证实的2009 H1N1病毒感染病例的比率。

　　结果　 截至2009年12月31日，193例疫苗接种者报告了不良事件。通过基于医院的主动监测，在大规模疫苗接种后10周内识别出362例偶发神经系统疾病的病例，包括27例吉兰—巴雷综合征病例。疫苗接种者中没有发生任何一种神经系统病况（原文如此）。来自245所学校的25037名学生参加了这次大规模的疫苗接种，而244091名学生没有参加。从2009年10月9日至11月15日期间，每10万名学生中经确诊的2009 H1N1病毒感染病例的发生率，在接种疫苗的学生中为35.9例（25037名学生中有9例），在未接种疫苗的学生中为281.4例（244091名学生中有687例）。因此，估计的疫苗有效性为87.3%（95%可信区间75.4~93.4）。

　　结论　 在95244名北京儿童和成人中，PANFLU.1疫苗具有与季节性流感疫苗相似的安全性特征，并且在学龄儿童中似乎可有效预防经证实的H1N1病毒感染。

　　2009大流行甲型流感（H1N1）病毒感染最早于2009年5月在中国被检出¹。2009年9月，首个2009 H1N1疫苗获得批准²。在可以获得疫苗后，中国跨部门专家组，即2009 H1N1流感联合预防和控制委员会建议，国庆60周年庆典（被安排在2009年10月1日举行）中的表演者和工作人员，应在接种疫苗的首批优先群体中。这次庆典是一次大规模的公共集会，而且大多数民众参与者是来自北京的小学、中学或大学的学生。

　　为了应对（人们）对与猪流感（即2009 H1N1，“猪流感”为最早的用法——编者注）疫苗相关的吉兰—巴雷综合征以及其他不良事件逐渐增加的顾虑，我们极大地加强了对疫苗安全性信息的收集。从 2009年9月21日至25日，我们进行了大规模疫苗接种。该报告总结了来自大规模疫苗接种项目的疫苗安全性和有效性数据。（略）

　　　讨论

　　在既往的一项研究中⁵，疫苗接种显示是控制2009 H1N1大流行最有效和最有成本—效益比的策略。我们的研究显示，在健康的儿童和成人中，PANFLU.1疫苗有与季节性流感疫苗相似的安全性特征。严重不良事件的发生率在所有年龄组中都低，并且没有发现可能与疫苗相关的吉兰—巴雷综合征病例。

　　我们有关疫苗安全性的数据通过以下方式得到加强：主动监测不良事件和严重的神经系统病况（发生于规定时间期限内的规定人群），研究大规模的人群，以及强化的被动监测。主动监测旨在增强对不良事件的意识以及鼓励有可能发生严重反应的参与者寻求医疗处理。基于医院的主动监测是我们用来检出可能与流感疫苗相关的罕见但严重神经系统病况（包括吉兰—巴雷综合征和视神经炎）的另一策略^6-10。鉴于在此报告的接种疫苗人群的规模，该研究有至少76%的统计学效力来检出1例不良事件（以1例/5万或5万名以上参与者的发生率发生），这一改进增加了认证前疫苗试验得出的安全性数据¹¹。

　　在大流行H1N1疫苗的全世界安全性评估中，已显示这些疫苗具有可接受的安全性特征^11,12。在我们研究中所报告的不良事件发生率低，但该比率在儿童中比在成人中高。该结果符合来自认证前（疫苗）试验的数据3。较高的发生率有可能部分缘于在儿童中报告事件的依从性较好，尤其是年龄介于4~11岁的儿童，正如该年龄组日记卡的返回率增高所表明的一样。即使有可能发生与疫苗接种相关的局部和全身反应，但我们的研究仍进一步提供了保证，在年龄介于4~60岁的健康儿童和成人中，一种无佐剂的灭活大流行流感疫苗具有与季节性流感疫苗相似的安全性特征。

　　我们的研究显示，在年龄介于4~17岁的儿童和青少年中，PANFLU.1疫苗提供了预防实验室确诊的2009 H1N1病毒感染的明显保护作用。该疫苗的有效性符合对2009 H1N1疫苗的预期有效性，疫苗株与流通株之间的抗原相似性，有可能增加疫苗的有效性。我们的研究结果还与来自认证前（疫苗）试验的数据一致³，在该试验中，21天时测定的血清学保护率在年龄介于3~11岁的儿童中为81.0%（95%CI为78.5~83.2），在年龄介于12~18岁的青少年中为97.3%（95%CI为96.1~98.1）3。在我们的研究中，245所学校的25037名疫苗接种者中（其中78.3%是年龄介于12~17岁者），我们观察到疫苗的有效性是87.3%（95%CI为75.4~93.4）。由于每个年龄组中参与者的数量相对少，因此我们不能按照特定年龄精确估计疫苗的有效性。

　　在选择疫苗接种的优先组时，以及在设定免疫接种覆盖率的目标时，疫苗接种的间接效应是一个重要的考虑因素。一个随机的模拟模型表明，20%的儿童接种疫苗，将使美国的流感病例总数减少46%¹³。在中国，由于疫苗供应有限，学龄儿童中2009 H1N1疫苗的覆盖目标被设定为30%²。我们的评估显示，如此低水平的覆盖（率）不能防止人群中的传播，尽管我们的数据表明，在疫苗覆盖（率）为30%~40%的学校中，疫苗接种的间接效应有可能已经开始出现。如果将家庭和社区中的传播率包括在内，则在学校以及较大的社区内，疫苗接种的这种间接效应有可能在延缓传播以及降低发作率方面更重要。

　　北京2009 H1N1病毒感染病例都集中在学龄儿童和青少年，并且大规模疫苗接种的时机是在本市2009 H1N1传播高峰之前。两种因素均有助于使我们的评估更能够提供有用的信息。在2009年10月的第2周期间，我们观察到一段时间的发生率下降（图1和 2）。这很可能是因为从10月1日至10月7日为国庆节假期，而且所有的公立学校在节日期间都放假。国庆节后发生率的暂时下降可证明北京2009 H1N1病毒感染监测系统的敏感性和时间性。

　　我们的研究还有若干局限性。首先，日记卡的返回率低，我们不得不在非反馈者中进行补充调查。其次，我们推测，接种疫苗的人群与未接种疫苗的人群除疫苗接种以外，所有的相关特征都十分相似，从而允许我们估计疫苗接种的有效性。国庆日庆典中的表演者是根据身高挑选的，但被选上的学生也要求身体健康。因此，接种疫苗的队列（学生）有可能普遍比未接种疫苗的队列（学生）健康。最后，我们的研究人群被局限于在一个大城市的公立小学和中学里就读的学生，因此我们的研究结果不一定能推广到其他人群或其他环境。

　　总之，这些不良事件的数据应有助于将对安全性的担心减至最少，这些担心有可能成为使用大流行流感疫苗的障碍。在学龄儿童中预防确诊感染87.3%的疫苗有效性，符合疫苗试验所报告的免疫原性水平。

　　（N Engl J Med 2010; 363:2416-23.December 16, 2010）