反复高热为何故？拨云见月月更明！

前言

解脲支原体是介于细菌与病毒之间的最小原核生物，主要定植于尿道、生殖道黏膜上皮细胞表面，性接触是感染解脲支原体的主要传播途径。在免疫功能受损等特定人群，可引起菌血症、骨关节感染及中枢神经系统（CNS）感染。成人CNS感染解脲支原体有报道与分流装置障碍、脑脓肿、硬膜下积脓、脑膜炎、腰椎穿刺以及低丙种球蛋白血症有关。

本文报道一例中老年男性因头部外伤行去骨瓣减压及两次血肿清除术，术后高热、经多次调整抗生素疗效不佳后转入我院。在完善了体温、血液检查及脑脊液白细胞、生免等相关检查后均提示存在颅内感染可能，而多次脑脊液细菌普通培养均未培养到病原菌，将脑脊液送检NGS，结果回报为解脲脲原体，在临床考虑致病菌为解脲脲原体后，即迅速与检验科微生物室进行沟通，微生物室立即改用尿素-精氨酸肉汤培养并提供相应的药敏结果，明确为解脲脲原体感染。该病原菌为泌尿道常见病原菌，在特定条件下可侵入血液、肺部等器官，仅零星病例报道解脲脲原体可侵入中枢神经系统，极易误诊或漏诊，故本文就此病例及相关知识进行综述并讨论总结。

案例经过

患者，男，57岁。2021年10月6日因“从约1米处坠落致头部外伤”在外院急诊就诊。查头颅CT：左侧硬膜下及硬膜外血肿。急诊全麻下行“去骨瓣减压+颅内血肿清除术”，术后复查CT提示左顶叶迟发脑内出血，再次行“血肿清除术”，术后转入ICU予脱水、稳定内环境及对症治疗。10月14日病情稳定后转入普通病房，期间因发热多次复查脑脊液均提示糖偏低、白细胞数升高，考虑颅内感染，行腰大池引流并调整抗生素为万古+美罗培南抗感染治疗。10月16日患者意识水平有下降趋势，复查CT见中线偏移，予加强脑脊液引流。10月23日患者再次高热，脑脊液轻度浑浊，原方案效果不佳，调整为利奈唑胺+美罗培南+氟康唑治疗。11月1日因高热未改善、血常规白细胞明显降低，再次调整为万古霉素+美罗培南+莫西沙星治疗。患病以来患者精神一般，胃纳不佳，睡眠一般，大小便正常，无体重明显下降。

既往史：患者既往有梅毒感染病史，在当地社区医院非正规流程治疗过，无复查随访。

患者术后高热，经多次调整抗生素疗效不佳（表1），于2021年11月2日转入我院。患者意识障碍，GCS2-3-T，发育正常，被动体位，平车推入病房，查体不能配合。皮肤粘膜未见异常，无肝掌、蜘蛛痣，未见皮下出血点，未见皮疹，全身淋巴结无肿大。头部去骨瓣伤口愈合良好，骨瓣压力不高。眼睑正常，睑结膜未见异常，巩膜无黄染，双瞳等大等圆，对光灵敏。耳廓无异常，外耳道无异常分泌物。外鼻无畸形，鼻通气良好，鼻中隔无偏区，无鼻翼煽动，口唇无紫绀。颈软，无抵抗，颈静脉无怒张，气管切开氧射流自主呼吸，甲状腺无肿大。胸廓无畸形，双肺呼吸动度及呼吸音对称，未及明显干湿啰音。腹平软，无肌紧张、肌卫，肝脾肋下未及，肠鸣音无减弱、亢进。肛门及外生殖器未见异常。脊柱四肢无畸形，未见关节红肿，无杵状指，双下肢不肿。肌张力正常，生理反射正常，病理征阴性。带入腰大池引流1根，予控量100～150ml。

表1 外院治疗期间用药总结

入院诊断：（1）闭合型颅脑损伤（重型）；（2）左侧硬膜下、硬膜外血肿清除+脑内血肿清除+去骨瓣减压术后；（3）颅内感染（病原菌待查）；（4）肺部感染；（5）白细胞下降（药物性？）；（6）梅毒。

实验室检查：（1）血常规检查：WBC0.54×109/L↓，RBC 3.12×1012/L↓，Hb 91g/L↓，CRP24.58 mg/L↑；（2）生化检查：TP60g/L↓， Alb 35g/L ，K+5.2mmol/L↑， Na+135mmol/L，TB12.5umol/L ，Ure6.0mmol/L↑， Cre 23umol/L↓；(3)脑脊液常规：潘氏试验2+，CSF-WBC170×106/L↑；（4）脑脊液生化CSF-IL6170.2 pg/mL↑，CSF- Glu 2.7 mmol/L，CSF-Cl 112 mmol/L↓，CSF-PRO 2433mg/L↑，CSF-LDH256 U/L；（5）病毒检测：Anti-HCV（-），HIV（-），TPPA（+），RPR++阳性（1：8）；（6）免疫检查：Tspot阴性，G试验阴性，GM试验阴性；（7）细菌培养：血、脑脊液多次培养阴性，痰培养有耐碳青霉烯酶的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。

影像学检查：头颅CT扫描及增强：颅内术后，左侧额顶骨缺如，颅内积气，相应脑膜脑实质向外膨出，左侧额颞顶叶见大片低密度影，内见少许稍高密度影，左侧脑室轻度受压，中线结构基本居中，为颅内术后改变；胸部CT扫描：双肺炎症伴渗出，双侧胸腔积液；

患者入院后完善感染相关检查，尤其颅内感染相关内容，脑脊液细菌培养不间断送检。暂予美罗培南+万古霉素抗感染治疗，密切监测血常规，同时予以必要的升白治疗。血梅毒快速血浆反应素试验（RPR）阳性++（1：8），经感染科会诊后给予头孢曲松1g肌肉注射治疗（患者青霉素皮试阳性）。

11月5日，患者突发高热，体温最高达40℃，调整抗生素为美罗培南+阿米卡星+氟康唑。11月6日仍然高热，再次调整抗生素为美罗培南+多西环素+氟康唑。

11月8日，体温较前好转，血常规：WBC10.38×109/L↑，RBC3.12×1012/L↓，Hb 91g/L↓，CRP103.25mg/L↑；脑脊液常规：CSF-WBC34×106/L↑；脑脊液生化：CSF-IL662.68 pg/mL↑，CSF-PRO 6400 mg/L↑，CSF-LDH263 U/L；感染指标仍较高，请抗生素科专家会诊，建议调整抗生素为莫西沙星+阿米卡星+美罗培南+氟康唑。

11月17日，考虑患者仍然反复高热，脑脊液普通培养未培养出任何病原体，颅内感染仍未明确，需要抗生素联合中长期外引流协同治疗，经术前准备后行“OMMAYA植入术”，通过OMMAYA引流感染脑脊液。

由于患者临床表现为颅内感染，但培养未见病原菌，予送检脑脊液PCR+NGS检测。11月23日NGS结果回报解脲脲原体，PCR结果回报阴性。

11月24日，我院细菌室根据临床回报的NGS结果，立即使用尿素-精氨酸肉汤培养脑脊液，培养出解脲支原体阳性，并给出相应的药敏结果，调整抗生素为阿米卡星+莫西沙星+美罗培南抗感染治疗，患者颅内感染逐渐改善，脑脊液细胞数好转，体温及感染指标好转，随访NGS序列数稳定。

11月27日，患者生命体征平稳，CSF-WBC4×106/L，CSF-IL662.68 pg/mL↑，CSF-PRO 1934 mg/L↑，CSF-LDH122 U/L；停用美罗培南和阿米卡星，保留莫西沙星。随访RPR滴度未见好转，给予头孢曲松加量至2g每天，并延长治疗时间。

12月4日，由于痰培养出耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，经感染科会诊加用美罗培南抗感染治疗，并予以艾司洛尔、美托洛尔控制心率。

12月9日查脑脊液梅毒快速血浆反应素试验（RPR）阴性、梅毒螺旋体特异性抗体阳性，排除中枢神经系统梅毒。

12月12日，患者仍旧反复发热，遂将莫西沙星改为左氧氟沙星抗感染治疗。

12月15日，拔除Ommaya外引流，随访CT发现患者脑室增大，伴间脑发作及去骨瓣皮肤膨隆。

12月20日，调整抗生素方案为多西环素+头孢他啶+左氧氟沙星。

12月27日，尿常规白细胞计数>900/ul，尿培养念珠菌，加用氟康唑抗感染治疗，随访尿常规、尿真菌培养。

12月29日，脑室和腰穿脑脊液。

12月31日，行脑室-腹腔分流术，压力2.0。后随访头颅CT脑室结构可，予转康复医院继续治疗。

1月5日（2022年），患者转康复医院继续治疗，沿用左氧氟沙星+多西环素抗感染治疗，患者体温、感染指标进一步稳定，于1月28日，随访分流管脑脊液NGS序列数较前明显降低，患者GCS评分4-5-T。

1月28日，脑室-腹腔分流脑脊液——康复医院随访

案例分析

临床病例分析

患者因外伤后在当地医院急诊先后两次开颅手术治疗，虽经ICU治疗后病情基本稳定并转入普通病房，但是体温、血液检查及脑脊液检查等均提示存在颅内感染可能，而当地所有细菌培养均未培养到病原菌，询问当地主管医师表示当地医院培养阳性率非常低，因此培养结果与临床表现不统一。

患者转入我科后立刻展开感染相关筛查，通过腰大池留取脑脊液标本，送检脑脊液常规、生化、培养（打入血培养瓶）、PCR，并完善血、痰、尿及常规生化指标。经筛查，患者入院血常规WBC报危急值，考虑感染及之前药物因素可能，给予进一步完善相关检查，并给予瑞白等对症治疗，患者WBC短期内迅速升高至正常，并可维持一段时间。

患者治疗过程中出现反复高热，临床排除血、尿及肺部感染可能，脑脊液常规培养+PCR无法找到病原菌，因此将脑脊液送检NGS，结果均回报为解脲脲原体。明确病原体为解脲脲原体后，根据药敏结果多次调整抗感染方案后患者NGS序列数明显减少，病情逐渐改善。

此病例虽最终治疗效果可，但在明确诊断上有所延误，主要因患者特殊病原体所致。今后工作中如患者临床高度怀疑颅内感染的，可提前进行PCR或NGS协助诊断，并根据此结果调整病原诊断方法和临床治疗方案，争取早诊断、早治疗。

检验病例分析

该病例是一例罕见的解脲脲原体引起的中枢神经系统感染，患者既往有梅毒病史+两次次开颅病史+腰大池引流病史，术后免疫力低下，因此，定植于泌尿道的常见病原菌——解脲脲原体极有可能是通过手卫生造成的颅内感染。然而入院后，尽管不间断隔天送检脑脊液普通培养，仍然没有培养出任何病原体，在11月24日NGS回报解脲脲原体阳性后，才立刻从外院借来尿素-精氨酸肉汤特殊培养基进行培养，培养结果阳性并提供了相应的药敏结果，临床医生结合患者病史、临床症状、实验室及影像学检查结果进而明确为解脲脲原体中枢神经系统感染，并根据药敏结果逐渐调整抗生素后患者感染得到控制。

作为检验人员，从该病例中我们深刻地体会到了，一定要主动积极地帮助临床医生一起寻找真正的病原菌，要打破现有的培养条件，可以借助不同的方法，甚至不断开展新项目，比如PCR、二代测序等这些更加快捷精准的方法，为患者早日明确病原菌、早日康复提供相应的帮助。

知识拓展

解脲脲原体是人类常见的生殖道寄生菌。能利用自身的尿素酶分解尿素以提供能量。除引起生殖道感染和不孕症外，还与不良妊娠和新生儿疾病（慢性肺部疾病和早产儿视网膜病变）有关，孕妇感染后会在羊水中产生细胞因子，从而引发早产，在肾结石和化脓性关节炎也偶有报道。

实验室检测方法：形态学检查、支原体培养、抗原检测、血清学方法和分子生物学方法，而合适的培养方法和聚合酶链反应(PCR)是目前诊断的主要方法。查阅相关文献，与解脲脲原体耐药性相关的前三位抗生素是氧氟沙星、司帕沙星和左氧氟沙星。而强力霉素、交沙霉素和米诺环素是首选，因为它们的耐药性最低。解脲脲原体无细胞壁，所以对抑制细胞壁合成的抗菌药物(如青霉素、头孢菌素)不敏感。解解脲脲原体对抗生素的耐药问题已经引起大家的重视，有专家呼吁在该病原体的治疗中，宜采用2～3种不同类型的抗生素联合治疗，以防止或减少耐药菌株的出现。

案例总结

中枢神经系统感染是神经外科术后常见并发症，临床可以通过送检脑脊液常规、生化、培养、PCR及NGS等明确，由于特殊病原菌的培养难易程度不一，临床在高度怀疑特殊病原菌时需要和微生物实验室充分沟通，选择合适的方式（常规培养、PCR和NGS）进行病原微生物的确认，以提高病原菌检出率。

本例患者中枢神经系统解脲脲原体是少见的中枢神经系统感染，由于特殊病原菌的关系，常用的中枢神经系统感染抗生素效果不佳。当明确病原菌后根据药敏结果逐渐调整抗生素后患者感染控制，并顺利进行脑室-腹腔分流术，获得较为满意的临床结果。

专家点评

本案例患者治疗过程中出现反复高热，临床排除血、尿及肺部感染可能，脑脊液常规培养+PCR无法找到病原菌，因此将脑脊液送检NGS，结果均回报为解脲脲原体。明确病原体为解脲脲原体后，根据药敏结果多次调整抗感染方案后患者NGS序列数明显减少，病情逐渐改善。

解脲脲原体引起的中枢神经系统感染是比较罕见的中枢神经系统感染，由于特殊病原菌的关系，临床表现非特异，临床诊断困难，微生物检验及临床极易漏诊、误诊。解脲脲原体感染治疗药物又与常见细菌感染不同，容易造成抗感染疗效不佳。本案例最终通过mNGS才发现病原体，然后针对性培养才得到病原学诊断依据及药敏结果。案例描述诊治及微生物检验过程完整、清楚，诊断明确。因此本案例的报道对微生物检验及临床诊治有较高的价值。

致谢

在本文的修改过程中得到了复旦大学附属华山医院检验科蒋晓飞教授的悉心指导点评，特此感谢！

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