艾棣维欣生物或赴港上市，新冠病毒DNA疫苗INO-4800引关注

4月25日，中国证监会国际部官网披露了北京艾棣维欣生物技术股份有限公司(简称艾棣维欣生物)提交的《境外首次公开发行股份(包括普通股、优先股等各类股票及股票派生的形式)审批》材料。一旦获得受理，这将就意味着开启艾棣维欣生物在港交所递交招股书的绿灯。

北京艾棣维欣生物技术股份公司成立于2009年，是一家新兴的临床阶段免疫治疗公司，针对传染病、癌症和自身免疫性疾病开展新型预防和治疗疫苗的开创性研发。数据显示，艾棣维欣生物经过了6轮融资，在今年3月26日刚完成6600万美元的新一轮融资。本次战投方包括经纬中国、弘毅投资、沃生投资、星空资本等。

艾棣维欣利用创新的抗原技术、佐剂平台以及细胞免疫评估平台，开展范围广泛的疫苗应用研发工作，以实现新型疫苗和免疫治疗候选疫苗的快速开发。经过多年创新性临床前和临床研究，艾棣维欣已成功建立了一个范围广泛候选疫苗组合，包括基于一种新型佐剂的针对老年人和婴儿呼吸道合胞体病毒（RSV）感染的预防性疫苗、一种针对慢性乙型肝炎（CHB）的免疫治疗疫苗，以及一种针对自身免疫性疾病和多种癌症的免疫治疗候选疫苗。依托在疫苗研究方面的深厚专业知识和内部大规模生产能力，艾棣维欣已成功地将多种候选疫苗推进到临床阶段，并准备在不久的将来执行后期临床测试和投入商业生产。

今年一月初，艾棣维欣（苏州）生物制药有限公司与美国Inovio公司签署协议。根据合作及许可协议，艾棣维欣将具有独家授权在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）开发、生产及商业化新冠病毒DNA疫苗INO-4800。

艾棣维欣将许可INOVIO在生产INO-4800及其他INOVIO产品线的候选产品时使用其质粒生产工艺，同时授予INOVIO的生产伙伴再许可的权利。此外，艾棣维欣将向INOVIO提供临床数据以支持INOVIO履行全球INO-4800监管文件，且INOVIO会向艾棣维欣提供INO-4800的临床数据以在大中华区开展营销。艾棣维欣将向INOVIO预付三百万美元，并将在INO-4800在大中华区达成指定目标及取得销售里程碑后总计支付1.08亿美元。INOVIO将获得一笔专利使用费，等值于大中华区各区域年度销售净值的6%-9%。预计2021年将在中国生产多达1亿剂疫苗。

Inovio近期计划在美国境外开展其新冠疫苗3期试验。其主要从事治疗癌症、传染病的合成疫苗及免疫疗法的研发，公司以DNA为基础的SynCon技术，设计用于提供保护已知​​及新的病原株，如流感；穿孔DNA传输技术采用可控的电子脉冲以加速细胞的DNA疫苗吸收。

Inovio 公司的临床实验包括HPV引起的前癌与癌症、流感、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、HIV、疟疾的疫苗，且临床研究季节性、大流行流感疫苗及Zika病毒（译作：寨卡病毒、兹卡病毒、赛卡病毒）、埃博拉病毒疫苗和其他产品。

INO-4800是INOVIO的DNA疫苗候选产品，旨在防止可引起新冠肺炎的新型冠状病毒SARS-CoV-2的感染。INOVIO在研究冠状病毒方面具有丰富的经验，并且是第一家启动INO-4700 2a期试验的公司。INO-4700是针对引起中东呼吸综合征（MERS）的一种相关冠状病毒的DNA候选疫苗。

INO-4800由优化的DNA质粒组成，通过专有技术智能装置直接递送到体内细胞，产生可靠、安全、可耐受的免疫反应。INO-4800在室温下可保持稳定一年以上，在摄氏37度条件下可保持一个月以上，在常规冰箱温度中保质期预计达五年，而且在运输或储存过程中无需行冷冻。它也是满足上述全部要求的唯一的一种核酸疫苗，这对群体大规模接种而言是重要的考量因素。

单剂量INO-4800后，BALB / c小鼠对SARS-CoV-2和SARS-CoV抗原的免疫反应，Smith, T.R.F., Patel, A., Ramos, S. et al. Immunogenicity of a DNA vaccine candidate for COVID-19. Nat Commun 11, 2601 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16505-0

此前，艾棣维欣申报了INO-4800作为全球首款新冠 DNA 疫苗进入临床，该疫苗也是全球首个在中美同时开展临床试验的新冠 DNA 疫苗。INO-4800于去年7月获得临床试验批件，或将成为该公司最快上市的产品。据财新援引艾棣维欣战略总监刘晓雁称，INO-4800预计将于今年二季度进入III期临床试验阶段，并于今年年底前获批上市。

目前主要DNA新冠疫苗与mRNA新冠疫苗

DNA疫苗与mRNA疫苗同属于核酸疫苗，核酸疫苗继传统减毒疫苗、灭活疫苗和基因工程亚单位疫苗之后被行业内称为“第三代疫苗技术”。

20 世纪90年代初，美国威斯康星大学的约翰· 沃尔夫( John Wolf) 等意外地发现，在小鼠的肌肉内 注射含有外源基因的外源重组质粒后，质粒能够在体内稳定表达编码的蛋白质至少2个月。DC．Tang 等发现质粒不仅可以表达蛋白质，也可以诱导免疫反应。1993 年，B.Wang发现艾滋病毒DNA疫苗诱导能够产生很好的抗 HIV 感染免疫反应，MLiu 和 H Robinson 等证明 DNA 疫苗诱导的抗流感免疫反应可以保护动物免受病毒攻击。之后，这项 DNA 疫 苗技术逐渐蓬勃发展。

复旦大学金翔综述文章指出，经过十几年的改进，DNA 疫苗递送效率大幅度提升，尤其在应对严重急性呼吸综合征( SARS) 、高致病性流 感、中东呼吸综合征( MERS) 、寨卡热( ZIKA) 、裂谷热等突发性传染病方面，DNA 疫苗在临床中的初步效果得到了验证。DNA 疫苗特点有安全性好、可诱导体液免疫和细胞免疫研发和生产周期短，能快速供应稳定性高，适合战略储备及运送至偏远地区生产成本低。

https://www.who.int/biologicals/DNA_vaccines_R_WHO.BS.2020.2380_12_May_2020.pdf

2020 年8月，WHO更新了DNA 疫苗研发的指导原则 (WHO/BS / 2020．2380) ，充分肯定了 DNA 疫苗的重要性，认为 DNA 疫苗最突出的优点是: ① 制备DNA疫苗只需要进行核酸物质的重组操作，无需和蛋白质等生物分子打交道，所以制备快速和简单，并不需要考虑蛋白质抗原结构、修饰、稳定性及工艺过程带来的变化等因素。② 使用编码的基因片段不复制和不整合，不良反应极少。③ 编码的基因片段在机体 细胞中表达，可以同时激活细胞免疫反应和体液免疫反应。④ 在室温下稳定和易于大规模生产。 ⑤ 对病毒突变位点快速修改后的制备。

然而，DNA 疫苗目前仍然有不少问题需要解决，如大肠杆菌生产 DNA 疫苗中经常使用的抗生素可能会残留到DNA疫苗产品中，尽管通过纯化步骤可以去除绝大部分，但微量的残留仍然是一个风险因素，

目前，中国有三家企业在进行新冠mRNA疫苗的临床试验，新冠DNA疫苗则仅有艾棣维欣一家进入临床。全球目前尚无人用DNA疫苗上市，其安全性、有效性、及伦理风险仍有待观察。

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附中国证监会国际部回复

艾棣维欣生物

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参考文献：

Smith, T.R.F., Patel, A., Ramos, S. et al. Immunogenicity of a DNA vaccine candidate for COVID-19. Nat Commun 11, 2601 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16505-0

金翔,俞庆龄,张璐楠,何悦,程鑫,刘晓雁,王宾. 针对新型冠状病毒的DNA疫苗研究进展[J]. 中国新药杂志,2020,21:2425-2433.