从指南看他汀在卒中防治中的作用

多年来，他汀在缺血性一级预防和二级预防中的作用已经得到明确证实。在不同缺血性卒中人群开展的循证医学研究验证了他汀获益人群的广泛性，他汀使用的时机、剂量和疗程也随着研究证据的逐渐积累而更加明确。

2013年1月，美国心脏学会/美国卒中学会（AHA/ASA）急性缺血性卒中患者早期管理指南首次对缺血性卒中急性期他汀的应用作出了推荐，这标志他汀在缺血性卒中患者的应用全面涵盖了一级预防、二级预防和急性期治疗，实现了从预防到治疗的飞跃。

卒中一级预防：他汀的获益人群不断扩展

逐渐积累的循证证据表明，从他汀一级预防中获益的人群在不断扩展，从最初的单纯胆固醇水平增高人群，扩展至胆固醇水平正常的心血管高危人群，甚至心血管低危人群也可从他汀一级预防中获益。ASCOT-LLA研究、CARDS研究和TNT研究在不同人群验证了他汀对卒中一级预防的价值。

ASCOT-LLA研究入选高血压伴≥3个心血管危险因素、无冠心病、胆固醇不高的一级预防人群，平均3.3年的随访显示，阿托伐他汀可使卒中事件显著减少27%（P=0.024）。ASCOT研究的结果推动了欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会（ESH/ESC）等高血压指南的更新。

CARDS研究入选2838例无心肌梗死和冠心病的2型糖尿病患者，至少合并1个其他冠心病危险因素。4.75年的随访显示，阿托伐他汀10 mg/d可使卒中减少48%。TNT研究纳入了10001例冠心病患者，5.5年的随访显示，阿托伐他汀80 mg/d较阿托伐他汀10 mg/d使致死性/非致死性卒中发生率显著降低25%（P=0.02）。

动脉粥样硬化是缺血性卒中发生的主要病因，而他汀具有明确的抗动粥作用。REVERSAL研究结果显示，阿托伐他汀可使冠脉粥样斑块消退（-0.4%）。ASAP研究则显示，阿托伐他汀可逆转颈动脉内膜中层厚度（IMT）增厚（-0.031 mm，P=0.0017）。ARBITER研究也显示，阿托伐他汀80 mg/d治疗12个月可逆转颈动脉IMT增厚（-0.034 mm）。

卒中二级预防：他汀的作用被广为接受

在缺血性卒中的二级预防方面，指南指出所有非心源性缺血性卒中都建议应用他汀作为预防卒中复发的措施。

阿托伐他汀的积极降低胆固醇水平预防卒中（SPARCL）研究是具有里程碑意义的卒中二级预防研究。该研究结果显示，在既往无房颤或冠心病史、1~6个月内发生缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的患者，阿托伐他汀80 mg/d可使5年随访内的致死性或非致死性卒中再发风险显著降低16%（P=0.03）。

目前认为，缺血性卒中人群他汀治疗的获益远大于风险，特别在明确获益的前提下，不必过度担心脑出血的风险。对于具体患者的他汀应用，临床医生应在个体化治疗原则的指导下，合理使用他汀，充分发挥他汀的作用，使更多患者获益。

缺血性卒中急性期他汀应用：由预防到治疗的跨越

最新指南推荐——缺血性卒中急性期应该持续他汀治疗

2008年欧洲缺血性卒中/TIA指南中，基于2007年一项小规模前瞻性随机对照研究，在背景描述中明确指出对于缺血性卒中发病时正使用他汀的患者，终止他汀治疗可能对患者有害，但未给出推荐意见。

而2013年1月31日公布的最新AHA/ASA急性缺血性卒中患者早期管理指南则明确给出了“在缺血性卒中发病时已经在应用他汀的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的”的推荐意见（Ⅱa/B）。

缺血性卒中急性期应用他汀的循证医学基础

2008年欧洲缺血性卒中/TIA指南和2013年AHA/ASA指南均引用了发表于2007年的一项小规模前瞻性随机对照研究（Neurology 2007，69：904）。该研究共纳入89例长期应用他汀治疗的发生缺血性卒中的患者，随机分为两组，一组于卒中后3天内停用阿托伐他汀，另一组于卒中发作后立即给予阿托伐他汀（20 mg/d）。

结果显示，停用他汀的患者在随访结束时的修正Rankin量表（mRS）评分> 2分的比例显著更高（60.0%对39.0%，P=0.043，图1）、早期神经功能恶化的患者比例显著更高（65.2%对20.9%，P<0.0001，图2）、梗死体积显著更大（74 ml对26 ml，P=0.002，图3）。

（图1 各组患者的神经功能评分）

（图2 各组患者早期神经功能缺损发生率）

（图3 各组患者的梗死体积，第4-7天）

在校正了年龄和基线卒中严重度之后，停用他汀使得死亡或mRS评分> 2分的风险增加4.66（1.46~14.91）倍（图1）、早期神经功能恶化风险增加8.67倍（3.05~24.63，图2），平均梗死体积增加37.63 ml（P<0.001）。

这一结果提示，已用他汀者在卒中急性期应持续他汀治疗。而近年几项大规模登记或注册研究的回顾性分析均一致证实了该研究的结论：发病前使用他汀者，继续使用他汀带来更多获益，而且剂量越大，获益越明显；而停用他汀，则预后明显欠佳。

缺血性卒中急性期应用他汀获益的机制

指南中指出了他汀在缺血性卒中急性期获益的机制，“他汀除了具有降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的作用之外，在卒中急性期还具有神经保护作用，包括对内皮功能、脑血流和炎症的有益作用”。

他汀在卒中急性期神经保护作用相关的多效性作用与内皮一氧化氮合酶表达上调相关，该酶上调可以改善内皮功能、减少血栓形成和增加组织纤溶酶原激活物的表达。另外，他汀可降低促炎症细胞因子的表达和降低黏附分子的表达。鉴于此，考虑到急性脑缺血后细胞毒性效应更为突出，他汀停药会对缺血性卒中患者转归有不良影响也就不足为奇了。

临床实践中，医生在卒中急性期初期停用包括他汀在内的口服药物是为了避免支气管吸入的风险，尤其是在病情严重的卒中患者。但是现在无论从循证证据、指南推荐还是作用机制来看，我们都有理由在卒中急性期继续他汀治疗。

中国是卒中大国，预防和治疗这一发病率高、致残率高和死亡率高的疾病具有重要意义。他汀是我们防控卒中的有力武器。在既往一级预防和二级预防中应用他汀治疗的基础上，2013 AHA/ASA指南的最新建议显示了他汀在卒中急性期治疗中的价值，其应用不仅具有其循证医学的基础，也具有机制基础。当然，未来还需进一步开展研究观察他汀在急性缺血性卒中的早期应用。

（本文作者：暨南大学附属第一医院徐安定教授）